單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值在II型糖尿病患者并發(fā)腎病中的臨床意義

宋小五

（河南省確山縣人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 駐馬 463200）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，約40%的糖尿病患者會出現(xiàn)DN[1]，其在發(fā)達國家是終末期腎病（endstage renal disease, ESRD）的首要病因，在我國也已躍居ESRD的第2位病因，且呈逐年攀升的趨勢，DN的發(fā)病機制復雜，目前尚不完全清楚，現(xiàn)有的治療措施只能延緩而不能逆轉(zhuǎn)DN的發(fā)展及最終導致的ESRD[1-2]。DN的預(yù)防和治療是當今世界的一大難題[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte/high density lipoprotein cholesterol ratio, MHR）是一種新型的炎癥反應(yīng)標志物[5]，而炎癥反應(yīng)是DN發(fā)生的重要因素[6-8]，最近有國外研究顯示MHR與DN發(fā)生有關(guān)[9-10]，而目前國內(nèi)尚無這方面的相關(guān)研究，因此，本研究的主要目的是分析MHR與白蛋白尿的關(guān)系，以及MHR在DN不同階段的差異，闡釋MHR對DN發(fā)生發(fā)展是否具有預(yù)測的價值。

1 資料與方法

軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗；正太分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正太分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（Q1，Q3）］表示，多組計量資料組間比較采用單因素方差分析，其中兩兩數(shù)據(jù)比較采用SNK-q檢驗；中位年齡組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；Pearson法分析MHR與24-hour UAE及腎小球濾過率之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.1 一般資料

收集2015年1月-2016年11月本院診治的II型糖尿病患者87例為研究對象，依據(jù)24-hour尿蛋白排泄量（urinary albumin excretion, UAE），將患者分為3組：正常組（22例，＜30 mg）、微量組（27 例，30～300 mg）和大量組（38例，＞300 mg）；本研究經(jīng)患者及家屬知情同意，且經(jīng)本院倫理委員會審議同意；感染、腎病綜合征、腫瘤及血液疾病的患者排除出本研究。

1.2 方法

記錄患者24 h尿白蛋白排泄量（UAE）和病歷資料。病歷資料主要包括性別、年齡、病程以及實驗室檢查數(shù)據(jù){[實驗室檢查數(shù)據(jù)包括血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、 血 小 板 計 數(shù)（platelet，PLT）、單核細胞計數(shù)（monocyte）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、 肌 酐（creatinine，Cr）、白蛋白（albumin）、糖化血紅蛋白A1c水平（hemoglobin A1c，HbA1c）、 總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、總?cè)８视停╰otal triglyceride，TG）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）和24-hour UAE][其中腎小球濾過率用肌酐清除率（creatinine clearance，CC）來表示]}；統(tǒng)計分析3組患者臨床病理學參數(shù)的差異及MHR與臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 21.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床病理學相關(guān)參數(shù)情況比較

3組患者性別、年齡、病程、BUN、CC、TC、TG、LDL-C、WBC、Hb、PLT、Albumin、CRP、和HbA1c比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3組患者Cr、單核細胞計數(shù)（Mon.）、HDL-C、MHR和24-hour UAE比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多重比較結(jié)果顯示，正常組與大量組Mon.水平比較差異有統(tǒng)計學意義（q=3.450，P＜0.05）；正常組與微量組Mon.水平比較差異無統(tǒng)計學意義（q=0.804，P＞0.05）；微量組與大量組Mon.水平比較差異無統(tǒng)計學意義（q=2.754，P＞0.05）；正常組與大量組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平比較差異有統(tǒng)計學意義（q=5.407，P＜0.05）；微量組與大量組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平比較差異有統(tǒng)計學意義（q=8.017，P＜0.05）；正常組與微量組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平比較差異無統(tǒng)計學意義（q=1.982，P＞0.05）；正常組與微量組MHR值比較差異無統(tǒng)計學意義（q=0.606，P＞0.05）；正常組與大量組MHR值比較差異有統(tǒng)計學意義（q=45.190，P＜0.05）；微量組與大量組MHR值比較差異有統(tǒng)計學意義（q=47.400，P＜0.05）。見表1。

2.2 87例II型糖尿病患者MHR、24-hour UAE與GFR相關(guān)性分析

87例II型糖尿病患者Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示：MHR與24-hour UAE之間具有正相關(guān)性（r=0.397，P＜0.0001）， 見 圖 1；MHR 與 GFR（用CC表示）之間具有負相關(guān)性（r=-0.258，P=0.016），見圖2；MHR與其它臨床病理參數(shù)之間無顯著的相關(guān)性。

表1 3組患者臨床病理學相關(guān)參數(shù)情況比較 （±s）

表1 3組患者臨床病理學相關(guān)參數(shù)情況比較 （±s）

組別 例數(shù) 男/女/例LDL-C/(mmol/L)正常組 22 9/13 55(41, 72) 5.8±3.1 4.63±2.10 66.4±10.9 104.7±87.3 9.83±3.20 3.12±1.40 1.23±0.28 6.23±1.30微量組 27 12/15 60(44, 71) 5.4±3.6 4.18±2.40 71.7±8.9 111.5±81.410.21±4.303.37±1.80 1.34±0.31 6.44±2.10大量組 38 15/23 58(47, 76) 5.9±3.8 4.44±1.80 78.4±11.2 89.8±72.7 9.62±2.80 3.09±2.10 0.95±0.24 6.51±3.50 F/χ2 值 0.1630 0.5490 0.1620 0.2930 9.6140 0.6370 0.2350 0.1980 17.600 0.0770 P值 0.9220 0.5790 0.8510 0.7470 0.0002 0.5320 0.7910 0.8210 ＜0.0001 0.9260年齡/[M(Q1, Q3),歲]病程/年 BUN/(mmol/L) Cr/(μmol/L) CC TC/(mmol/L)TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L)組別 例數(shù) WBC×109/L Hb/(g/L) Mon.×109 PLT×109/L MHR 24-h UAE/mgAlbumin/(g/L) CRP/(mg/L) HbA1c/%正常組 22 7.1±2.2 148±11 0.51±0.14 255±101 0.109±0.003 21.5±10.2 41.4±6.3 1.3±1.1 9.2±2.8微量組 27 7.3±1.8 145±9 0.53±0.11 257±99 0.111±0.005 113.8±58.4 42.8±7.2 2.4±2.5 9.1±3.1大量組 38 7.6±2.1 142±10 0.59±0.12 246±89 0.248±0.024 487.3±269.4 39.4±8.2 1.9±2.1 8.8±3.2 F/χ2 值 0.4500 2.5840 3.5590 0.1230 71.8000 57.3100 1.6920 1.7550 0.1410 P值 0.6390 0.0820 0.0330 0.8840 ＜0.0001 ＜0.0001 0.1900 0.1790 0.8690

圖1 87例II型糖尿病患者MHR與24-hour UAE相關(guān)性分析

圖2 87例II型糖尿病患者MHR與GFR相關(guān)性分析

3 討論

世界范圍內(nèi)糖尿病的發(fā)病率持續(xù)增加[11]，在我國糖尿病也是一個非常嚴重的公共健康問題[12-13]。流行病學調(diào)查顯示，1980年、1986年、流行病學調(diào)查顯示，血脂異常是慢性腎病發(fā)生的危險因素[17-18]，高TG和低HDL-C與腎功能不全相關(guān)[17]。在慢性腎衰竭患者中，低HDL-C與尿白蛋白排泄量（UAE）增加及腎小球濾過率（GFR）降低相關(guān)[19-20]。Ravid等[21]對574名無并發(fā)癥的II型糖尿病患者的8年追蹤研究顯示，高血清總膽固醇水平和低血清HDL-C水平是糖尿病腎病發(fā)生的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)正常組、微組和大量組糖尿病患者血清總膽固醇水平、總?cè)８视退胶蚅DL-C水平比較均無顯著性差異，而3組患者之間HDL-C水平有顯著差異，大量白蛋白尿組的患者HDL-C水平顯著低于正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組，此結(jié)果驗證了以往的研究結(jié)論。

以往的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C降低可以1994年、2001年、2008年和2010年我國糖尿病的發(fā)病率分別為0.9%、1.0%、2.5%、5.5%、9.7%和11.6%，20年間發(fā)病率增加10倍[13]。2010年統(tǒng)計我國有1億1千4百萬糖尿病患者，糖尿病前期的發(fā)生率更是驚人的達到50.1%，有一半的中國成年人處于罹患糖尿病的風險中[14]。對糖尿病患者來說，微量白蛋白尿可以導致晚期腎病，使心血管疾病死亡率增加2.4倍，微量白蛋白尿是心血管疾病發(fā)生率和死亡率的重要危險因素[15]。盡管微量白蛋白尿增加糖尿病患者心血管疾病風險的機制尚未完全清楚，但炎癥標志物應(yīng)該是機制之一[16]，研究發(fā)現(xiàn)炎癥標志物用于評估糖尿病患者預(yù)后具有重要意義。本研究關(guān)注一個新的炎癥標志物單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值在糖尿病并發(fā)腎病中的意義。刺激造血干細胞特別是單核細胞系的生長，促進動脈粥樣硬化斑的形成[22-23]，在慢性腎衰竭的患者中，單核細胞計數(shù)增加[24-25]，而HDL-C水平降低是糖尿病腎病的危險因素[21]，因此糖尿病腎病患者可能同時出現(xiàn)單核細胞增高和HDL-C水平降低，也即單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值可能升高。Kanbay等[10]研究慢性腎病的患者心血管疾病發(fā)生時首次檢測了單核細胞計數(shù)與HDL-C的比值，并定義為“MHR”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為一種炎癥標志物，MHR是慢性腎病患者心血管疾病不良事件發(fā)生的獨立危險因素，與患者腎小球濾過率呈負相關(guān)。本研究中筆者關(guān)注MHR在評估糖尿病患者并發(fā)腎病風險中的意義，結(jié)果表明MHR在尿白蛋白排泄量正常、微量和大量的糖尿病患者之間差異顯著，Spearman相關(guān)性分析顯示MHR與24 小時尿白蛋白排泄量（24-hour UAE）呈正相關(guān)，而與腎小球濾過率（GFR）呈負相關(guān)，表明MHR升高可用于評估糖尿病患者并發(fā)腎病的風險。

綜上所述，在糖尿病腎病患者中MHR是一個簡便經(jīng)濟的指標，對腎臟疾病的發(fā)生具有早期預(yù)警價值，但本研究結(jié)果還需要進一步大規(guī)模前瞻性研究的證實。

[1]張春, 顏曉勇, 楊亦彬. 外泌體與糖尿病腎病的研究進展[J].中國糖尿病雜志, 2016, 24(10): 948-950.

[2]蘇宏業(yè), 王乃尊. 糖尿病腎病治療研究[J]. 醫(yī)學綜述, 2008,14(9): 1376-1378.

[3]馮燁, 張哲, 李成江. 腸促胰素在糖尿病腎病作用的研究進展 [J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6(10): 766-769.

[4]朱珍, 魏麗. 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白在糖尿病腎病中的研究進展[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 30(11): 1009-1011.

[5]Canpolat U, Cetin EH, Cetin S, et al. Association of monocyte-to-HDL cholesterol ratio with slow coronary flow is linked to systemic inflammation[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2016, 22(5): 476-482.

[6]Duran-Salgado MB, Rubio-Guerra AF. Diabetic nephropathy and inflammation[J]. World J Diabetes, 2014, 5(3): 393-398.

[7]Barutta F, Bruno G, Grimaldi S, et al. Inflammation in diabetic nephropathy: moving toward clinical biomarkers and targets for treatment[J]. Endocrine, 2015, 48(3): 730-742.

[8]Reidy K, Kang HM, Hostetter T, et al. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease[J]. J Clin Invest, 2014, 124(6): 2333-2340.

[9]Kahraman C, Kahraman NK, Co?gun S. Prognostic value of the monocyte/high density lipoprotein cholesterol ratio in diabetic nephropathy patients[J]. Acta Medica Mediterranea, 2016, 4(32):981-985.

[10]Kanbay M, Solak Y, Unal HU, et al. Monocyte count/HDL cholesterol ratio and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease[J]. Int Urol Nephrol, 2014, 46(8): 1619-1625.

[11]Forouhi NG, Wareham NJ. Epidemiology of diabetes[J]. Springer New York, 2014, 92(4): 397-405

[12]Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. New England Journal of Medicine, 2010,362(12): 1090-1101.

[13]Ma X, Zhang YL, Ji Q, et al. Diagnostic criteria for diabetes in China: are we pushing too much beyond evidence?[J]. Eur J Clin Nutr, 2017, 71(7): 812-815.

[14]Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in chinese adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959.

[15]Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature[J]. Arch Intern Med, 1997, 157(13):1413-1418.

[16]Rodondi N, Yerly P, Gabriel A, et al. Microalbuminuria, but not cystatin C, is associated with carotid atherosclerosis in middle-aged adults[J]. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(4): 1107-1114.

[17]Muntner P, Coresh J, Smith JC, et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: the atherosclerosis risk in communities study[J]. Kidney Int, 2000, 58(1): 293-301.

[18]Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC, et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men[J]. J Am Soc Nephrol, 2003, 14(8): 2084-2091.

[19]Sun K, Lin D, Li F, et al. Discordant associations of lipid parameters with albuminuria and chronic kidney disease: a population-based study[J]. Lipids Health Dis, 2015, 14: 152.

[20]Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, et al. Predictors of the progression of renal disease in the modification of diet in renal disease study[J]. Kidney Int, 1997, 51(6): 1908-1919.

[21]Ravid M, Brosh D, Ravid-Safran D, et al. Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure, and hyperglycemia[J]. Arch Intern Med, 1998, 158(9): 998-1004.

[22]Yvan-Charvet L, Pagler T, Gautier EL, et al. ATP-binding cassette transporters and HDL suppress hematopoietic stem cell proliferation[J]. Science, 2010, 328(5986): 1689-1693.

[23]Murphy AJ, Akhtari M, Tolani S, et al. ApoE regulates hematopoietic stem cell proliferation, monocytosis, and monocyte accumulation in atherosclerotic lesions in mice[J]. J Clin Invest,2011, 121(10): 4138-4149.

[24]Ganda A, Magnusson M, Yvan-Charvet L, et al. Mild renal dysfunction and metabolites tied to low HDL cholesterol are associated with monocytosis and atherosclerosis[J]. Circulation,2013, 127(9): 988-996.

[25]Ronco C, Rosner MH. Hemodialysis: new methods and future technology. Contrib Nephrol.[M]. Basel: Karger, 2011: 57–61.