子宮內膜癌治療的研究進展

張守桃 施桂玲 金明楊 黃愛民 歸楠楠

【關鍵詞】?子宮內膜癌;手術;放療;化療;內分泌治療;激素治療;介入治療

中圖分類號：R737.33?文獻標識碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.028

子宮內膜癌是女性生殖道惡性腫瘤之一。全球數據顯示子宮內膜癌發病率已由2002年的19.8/10萬增至2008年的28.7/10萬[1]。隨著我國老齡人口增加、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的增加以及婚育年齡的推遲、不孕不育患者的不斷增多，子宮內膜癌出現發病率增高和發病年輕化的趨向，并且死亡率逐年增加。研究發現，在一些發達城市，子宮內膜癌已成為女性生殖道惡性腫瘤之首。宋曉[2]對北京協和醫院30例子宮內膜癌病例資料的趨勢分析表明，患者平均發病年齡較國外報道小，且呈現整體發病年齡前移的趨勢，未絕經患者比例明顯高于國外報道，且呈現繼續增高趨勢。子宮內膜癌的治療以手術治療為主，術后輔以放療、化療、內分泌治療、介入治療等。近年來學者們對子宮內膜癌的治療進行了大量研究和探索，現就子宮內膜癌的治療進展加以綜述。

1?手術治療

1.1?開腹手術

子宮內膜癌的治療以手術治療為主，標準的術式是筋膜外全子宮切除及雙側附件切除加（或不加）盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結清掃。手術中第一步要留取腹水或腹腔沖洗液進行細胞學檢查，以利于分期，為后續治療做指導，再對可疑的病變組織取樣送病檢。早期子宮內膜癌首選手術治療，對Ⅰ期、高中分化的子宮內膜樣腺癌選擇筋膜外全子宮切除術及雙側附件切除術，術中常規剖檢切除的子宮。成坤[3]研究認為若病變局限于子宮內膜或浸潤深度小于1/2肌層，淋巴結切除與否并不影響患者預后，行淋巴結切除不僅不能改善預后，還增加了手術時間、術中出血量、術中及術后并發癥發生率，延緩了患者的術后恢復時間;若肌層浸潤大于1/2肌層、宮頸浸潤，則進行盆腔淋巴結清掃術。對于Ⅱ期的患者，術式為廣泛性全子宮切除、雙側附件切除術及盆腔淋巴結清掃術。對于年紀比較大或肥胖、有內科合并癥不能耐受較大手術的患者，就要適當地將子宮切除的范圍縮小，并將盆腔淋巴結清掃術改為探查后淋巴結取樣進行活檢[4]。子宮內膜癌分為高分化、中分化、低分化，分化程度是影響預后的重要因素。影響子宮內膜癌患者預后的高危因素有：年齡大于60歲、深肌層浸潤、低分化、漿液性或者透明細胞癌、脈管浸潤。術后根據上述高危因素將患者分為低危、中危、高危三組。低危組指中高分化、肌層浸潤、小于50歲，或僅有一個高危因素，一般不用做輔助治療;有1個以上高危因素為中危組;有2個以上高危因素，Ⅲ或Ⅳ期腫瘤為高危組。中、高危組的患者術后需要輔助治療。 中晚期子宮內膜癌（Ⅱ～Ⅳ期）患者，尤其是特殊病理類型（如漿液性腺癌、透明細胞癌）的治療效果及預后差，手術難度大，5年生存率僅為 25%～30%。提高中晚期及特殊病理類型子宮內膜癌患者的長期存活率及生存質量仍是需要繼續努力解決的問題。

1.2?淋巴結清掃術

目前對子宮內膜癌患者是否進行盆腔淋巴結或腹主動脈旁淋巴結清掃仍存在爭議。子宮內膜樣腺癌G1，肌層浸潤小于50%，宮頸管間質無受累，可不行淋巴結切取或取樣。但對于G2/G3，宮頸管間質受累，可疑腹主動脈旁淋巴結受累或者髂總淋巴結轉移，明顯附件受累，明顯的盆腔淋巴結轉移，全肌層浸潤的高級別腫瘤，透明細胞癌、漿液性乳頭狀癌或癌肉瘤，應行腹主動脈旁淋巴結切除。有研究結果顯示淋巴結轉移與盆腔淋巴結清掃術都不是子宮內膜癌獨立的預后影響因素[5]。系統性淋巴結清掃術即在盆腔淋巴結清掃基礎上進行腹主動脈旁淋巴結清掃，邵佳等人[6]研究發現系統性淋巴結清掃術治療子宮內膜癌，雖可輕微增加患者并發癥的發生率，但經過有效治療仍在可控范圍內。系統性淋巴結清掃術可提高肉眼診斷淋巴結的檢出率，盡量清除病變淋巴結，降低患者術后復發轉移率，同時有助于發現腹膜后淋巴結是否存在轉移，提高淋巴結檢出率，為患者術后輔助治療提供有效指導，從而改善患者預后，提高近期生存率[7]。

1.3?腹腔鏡手術

隨著微創技術的發展，腹腔鏡手術越來越多應用于子宮內膜癌的治療，尤其是早期子宮內膜癌，大量學者研究顯示腹腔鏡手術相對開腹手術而言，創傷小、恢復快、不增加術后并發癥的發生率。近年研究認為腹腔鏡手術治療子宮內膜癌給患者帶來的傷害很小，術后恢復快，有利于提高生存質量，并且能達到開腹手術惡性腫瘤根治切除及淋巴結清掃的效果。斯里[8]通過對4908例子宮內膜癌患者手術方式的meta分析，發現與開腹手術相比，腹腔鏡手術術中出血少，術后并發癥少，住院時間短，術后恢復快，且兩者淋巴結切除的數目、術中并發癥、死亡率、復發率和總生存率相當。但國外研究表明，腹腔鏡手術治療婦科腫瘤，術后復發率高于開放手術。

1.4?機器人手術

近年人工智能快速發展，服務型機器人在中國醫療領域發展前景廣闊。2006年，第一臺達芬奇手術機器人系統被引進中國并開展手術。在過去的10年中，統計數據顯示，我國達芬奇機器人手術累計近5萬例，其中婦產科占11%。研究表明，子宮內膜癌手術也可經機器人手術系統完成，它除具有傳統的腹腔鏡手術微創的特點，還具有三維成像系統和獨特的深度感知能力，操作靈巧，有利于復雜的手術[9]。研究認為對子宮內膜癌合并肥胖不宜行腹腔鏡手術的病人，只能依靠開腹手術或者化療的病人，機器人手術進行子宮內膜癌分期手術是安全、可行的[10]，但達芬奇機器人并不能取代傳統腹腔鏡手術和開放式手術。

2?術后輔助治療

2.1?化療

越來越多研究表明，化療已逐漸成為治療子宮內膜癌的一種重要的綜合治療措施之一，尤其對于晚期子宮內膜癌。臨床治療過程中需要依據患者實際情況制定適當治療方案。常用化療藥物有：順鉑、多柔比星、紫杉醇、環磷酰胺、氟尿嘧啶、絲裂霉素、依托泊苷等。治療時可以單獨用藥或聯合用藥，現多主張聯合化療，比單藥化療的療效明顯增高，同時副作用小。新輔助化療是近年研究的熱點，中晚期子宮內膜癌患者治療效果及預后較差，對子宮腫瘤較大或手術無法切除的病灶，可采用新輔助化療，即通過術前化療縮小病灶，使腫瘤病灶手術切除率增加，術后再予以輔助治療。張凱等人[11]研究認為新輔助化療使更多相對中晚期的子宮內膜癌患者獲得了手術機會， 縮短了手術時間和住院天數，提高了病灶切除率。但新輔助化療在治療子宮內膜癌的臨床療效、適應人群、化療方案、療效、化療后手術時機的選擇等方面仍然存在很多爭議。

術后輔助化療不僅可以降低遠處轉移的風險，而且增加了遠期生存率。目前普遍認為高危早期子宮內膜癌手術后施行輔助化療，對局部復發和遠處轉移情況可嚴格控制，明顯優于放射治療的效果。手術聯合術后化療患者的5年生存率高達85%以上。化療明顯提升具有高危因素的子宮內膜癌患者的5年生存率，并且改善其生活質量，臨床上對有高危因素的子宮內膜癌患者應盡可能推薦使用輔助化療[12]。目前有學者研究認為手術之后的同步放化療和鞏固化療相結合是一種有效的治療手段[13]。

2.2?放療

對于特殊病理類型：癌瘤分化差、孕激素受體陰性患者及晚期或復發子宮內膜癌，術后應盡早予以放療。放療是子宮內膜癌綜合治療手段之一，是一種有效的輔助治療，包括腔內照射和體外照射。研究認為以子宮內膜樣腺癌為主的Ⅰ期患者進行術后輔助放療的療效好，不良反應發生率低，不易發生局部復發和遠處轉移[14]。對于術后中危組的患者，可給予陰道后裝放療，其效果優于盆腔外照射。對于高危組，行盆腔外照射的療效仍有待研究。對手術無法切除的晚期子宮內膜癌患者，可行術前輔助放療，待病灶縮小后再擇期手術。術后放療可使陰道殘端復發和盆腔淋巴結轉移得到一定控制。對于晚期子宮內膜癌患者行術前或術后放療能明顯改善患者預后。林仲秋[15]研究認為對于過度肥胖和嚴重心肺疾病不宜手術治療的患者應行根治性放療，包括腔內近距離照射和盆腔外照射，腔內近距離照射治愈率可以達到70%。故對于臨床有放療指征者，手術輔以放療效果確切。

大量研究表明放療雖可降低子宮內膜癌的局部復發率，但不能改善子宮內膜癌患者的5年生存率。一項關于子宮內膜癌術后放療與化療的meta分析指出：單純放療并沒有提高子宮內膜癌患者的總生存率及無疾病進展生存率[16]。目前多主張放療聯合化療進行輔助治療，研究認為放療聯合化療治療術后高危子宮內膜癌有較好的療效[17]，放化療的順序可以同步放化療（化療-放療-化療）、放療后化療、化療后放療等。張麗萍[18]研究認為調強放療同步化療可提高子宮內膜癌淋巴結復發患者遠期生存時間，而放療前化療不利于生存率的改善。綜合應用放化療的順序和時機仍需要進一步研究。

2.3?內分泌治療

內分泌治療主要用于要求保留生育功能的早期子宮內膜癌的年輕患者及晚期或復發的子宮內膜癌患者。子宮內膜癌根據臨床病理特征和生物學行為主要分為雌激素依賴型（ER、PR陽性）、雌激素非依賴型（ER、PR陰性），術后根據手術-病理分期輔以藥物治療，對于雌/孕激素受體陽性的低級別內膜樣腺癌患者手術后給予大劑量的激素治療，以減少復發和轉移，延長生存時間，藥物治療對雌激素非依賴型療效及預后差。內分泌治療包括：①孕激素治療，尤其ER陽性者有效率達80%，多數學者認為治療機制可能是孕激素與癌細胞孕激素受體結合形成復合物進入細胞核，延緩DNA和RNA復制，抑制癌細胞生長。孕激素以高效、大劑量、長期應用為宜，常用藥物如甲羥孕酮、甲地孕酮。據文獻報道，孕激素不但可以逆轉子宮內膜不典型增生，而向正常組織轉化，成功率高達80%～90%，而且對原發性子宮內膜癌治療有效率達50%～70%。②抗雌激素藥物治療，如他莫昔芬（三苯氧胺），拮抗雌激素，抑制雌激素對內膜增生作用，并可使PR水平上升，有利于孕激素治療，大劑量還可抑制癌細胞有絲分裂，尤其對PR陽性患者效果明顯。研究表明，聯合應用孕激素及抗雌激素藥物，比單一應用孕激素更有效，但聯合用藥的療效還有待研究。在孕激素治療無效患者中，約20%患者他莫昔芬治療有效。③其他藥物如達那唑、米非司酮等也逐漸用于晚期子宮內膜癌患者，并取得一定療效。近年來亦有采用芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體調節劑行激素治療，其療效尚有待研究。

目前Ⅰ期患者術后多不采用孕激素做輔助治療，而對手術后是否常規行輔助內分泌治療仍存在爭議。對于年輕、未生育的患者手術將剝奪生育能力，降低生活質量[19]。對于早期、高分化、雌激素依賴型的年輕（<40歲）且具有生育需求的患者，大量孕激素的保守治療后密切隨訪可維持其生育功能，輔以助孕技術可獲得一定妊娠率。任媛[20]認為對于年輕早期子宮內膜癌患者進行大劑量孕激素治療可加快癌細胞成熟及凋亡，改善體內激素水平。但對于如何提高保留生育功能治療后子宮內膜癌患者的妊娠率及分娩方式仍需要進一步研究。長期使用孕激素的年輕早期子宮內膜癌患者，體內的Ishikawa細胞對孕激素產生抵抗，繼續使用孕激素會加強細胞分化和侵襲。劉雙雙等[21]認為針對孕激素抵抗機制的靶向治療可能逆轉孕激素抵抗，孕激素聯合靶向治療可能成為子宮內膜癌保守治療新手段。但目前對于孕激素抵抗的機制和靶向治療尚未完全明確，有待進一步研究。

長期使用孕激素治療的副作用有：水鈉潴留、藥物性肝炎等，一般停藥后恢復。目前激素治療廣泛用于子宮內膜癌的治療，但對于用藥的劑量和用藥時間，以及劑量達到什么標準，個體化劑量如何使用，這些問題仍需要進一步研究。

2.4?介入治療

近年來，介入技術用于子宮內膜癌的治療是學者們研究的熱點。介入治療，又名子宮動脈栓塞化療，通過股動脈穿刺將化療藥物直接注入子宮動脈，再用栓塞劑將子宮動脈血流栓塞，其優點在于化療藥物以相對較高的濃度直接作用于腫瘤組織，最大程度殺傷癌細胞，栓塞劑也可阻斷腫瘤組織血供，使腫瘤組織缺氧而壞死。楊德久等[22]將32例中晚期子宮內膜癌患者隨機分為雙側子宮動脈選擇化療栓塞組17例及靜脈全身化療組15例，經2個療程治療后臨床有效率分別為70.6%和26.7%，手術切除率分別為64.7%和26.7%，提示介入化療栓塞能使子宮內膜癌的瘤體縮小，可獲得二期手術的機會。介入化療栓塞優于靜脈全身化療，尤其對肝腎功能差的病人，介入化療大大減少藥物經肝腎的代謝，減輕對肝腎的損害，同時增強局部療效，殺死腫瘤細胞，使癌灶縮小，臨床分期級別降低，增加手術機會。楊亞培[23]采取選擇性子宮動脈栓塞及化療治療婦科惡性腫瘤，包括子宮內膜癌5例，腫瘤明顯縮小僅1例，子宮內膜癌近期消退有效率為20%，研究表明術前選擇介入治療可使婦科惡性腫瘤的癌變組織變性，臨床癥狀緩解，腫塊體積縮小，并且降低手術風險，為后續繼續治療創造條件。對于腫瘤較大手術切除困難或身體不能耐受手術，介入治療提供了手術機會。

3?小結

綜上所述，目前早期子宮內膜癌以手術為主，術后根據具體情況予以輔助治療，晚期子宮內膜癌患者采取手術、放療、化療、激素治療、介入治療的綜合治療措施，但目前對于是否行淋巴結切除術尚需要進一步研究。多數學者認為行系統性淋巴結清掃術，可降低患者術后復發轉移率，延長無進展生存期和總生存時間。化療和放療目前廣泛用于子宮內膜癌的治療中，化療比放療更能降低遠處轉移風險并延長患者生存時間，目前常采用聯合化療或聯合放化療，單純放療效果較聯合放化療差，關于化療和（或）放療的治療方案要根據臨床情況因人而異。激素治療對子宮內膜癌患者有一定療效，但副作用大。潘新偉等[24]研究發現化療聯合孕激素治療中晚期或復發性子宮內膜癌在無進展生存期及遠處預后上較化療組有優勢。介入治療對改善晚期子宮內膜癌患者預后有一定作用。子宮內膜癌患者的治療應根據患者的年齡、生育要求、全身狀況、手術-病理分期等情況綜合考慮，制定個性化的治療方案。

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