HER-2陽性乳腺癌分子靶向治療進展

張文婧 宋冰

摘 ? 要：隨著分子生物學研究的深入，腫瘤靶向治療的研究和臨床應用取得了突破性進展。HER-2基因在乳腺癌診斷、治療及評價預后中具有重要指導價值。本文圍繞HER-2陽性乳腺癌患者的抗HER-2靶向藥物及個體化治療治療做一綜述。

關鍵詞：乳腺癌;HER-2;靶向治療

中圖分類號：R737.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.012

文章編號：1006-1959（2018）24-0042-06

Abstract：With the deepening of molecular biology research， breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis， treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.

Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy

乳腺癌（breast cancer）是女性常見的惡性腫瘤，其發病率在逐年上升并有年輕化的趨勢。人類表皮生長因子受體-2（HER-2），是一種原癌基因，正常組織中陰性或微量表達，而在腫瘤組織中HER-2過表達，引起腫瘤細胞過度增長、侵襲性增加。而作用于HER-2靶點的藥物可以有效抑制HER-2的過表達，從而達到抗腫瘤作用[1]。近年來隨著腫瘤分子生物學研究的深入，靶向藥物的研究和應用也取得了突破性進展。本文就HER-2 陽性乳腺癌分子靶向治療研究進展做一綜述。

1針對HER-2靶點藥物

1.1曲妥珠單抗 ?曲妥珠單抗（Trastuzumab）是全球第一個以HER-2為靶點的乳腺癌靶向治療藥物。它能夠靶向作用于HER-2的胞外部分，阻斷HER-2介導的信號傳遞，減少HER-2基因膜蛋白的表達，抑制其與酪氨酸酶受體家族的其他成員形成異質二聚體，同時可以加速HER-2受體蛋白降解，還參與抗腫瘤血管生成，以及通過ADCC誘導機體免疫細胞攻擊和殺死腫瘤細胞等作用機制，最終綜合作用導致細胞生長受抑制和誘導細胞凋亡。1998年曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀）得FDA的批準，在美國上市應用于臨床并獲得突破性成功，開創了生物基因靶向治療乳腺癌的先河，開啟了乳腺癌治療的新模式。針對其臨床作用所開展的五項大型臨床研究（NSABP B-31試驗、NCCTG N9831試驗、HERA試驗、BCIRG 006試驗和FIN her試驗）共納入多國多中心近14000例HER-2陽性乳腺癌患者，結果表明：應用赫賽汀術后靶向治療1年，可使HER-2 陽性乳腺癌患者復發相對風險降低46%～52%，死亡相對風險降低約33%[2-6]。這五大實驗奠定了曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌輔助治療中的基石地位，曲妥珠單抗目前已廣泛應用于HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療、術后輔助治療及晚期解救治療，均取得了良好的抗腫瘤效果。

1.2帕妥珠單抗 ?帕妥珠單抗（Pertuzumab）是第2個針對HER-2標靶的重組人源化單克隆抗體。其可與 HER-2受體胞外域Ⅱ結合而阻止配體誘導的HER-2二聚體形成，繼而阻斷信號的轉導。由于二聚體的形成不涉及胞外域Ⅳ，因此可區別于曲妥珠單抗僅對HER-2 過表達的乳腺癌有效不同，對于HER-2低表達的乳腺癌患者仍然有效。另外，帕妥珠單抗分子結構較小，可以通過血-腦屏障，成為腦轉移患者的新選擇[7]。2012年美國FDA通過認證，將帕妥珠單抗用于治療 HER-2 陽性的轉移性乳腺癌。CLEOPTATRA[8]試驗將808例患者隨機分配到帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽（THP）方案和安慰劑+曲妥珠單看+多西他賽（TH）方案，結果顯示：CNS轉移的發生率在兩組之間無明顯差異的，但帕妥珠單抗組的患者CNS轉移的發病時間明顯推遲（15個月vs 11.9個月;P=0.0049），帕妥珠單抗組的患者的總生存期（overall survival，OS）（34.4個月 vs 26.3個月，P=0.0449）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）（18.7個月 vs 12.4個月，P=0.0417）明顯延長，說明在HER-2陽性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向聯合應用可以取得顯著的協同效應，同時可以延長腦轉移患者的生存期。Wildiers H等報告[9]在老年HER-2陽性進展期乳腺癌患者應用帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+環磷酰胺較單純雙靶向治療，6個月的無病生存期（Dsease-free survival，DFS）明顯增高（73.4% vs 46.2%）。 NeoSphere試驗結果顯示[10]，帕妥珠單抗（P）+曲妥珠單抗（T）+多西他賽（H）三聯方案術前使用12個周，HER-2陽性乳腺癌患者的病理完全緩解率（pCR）率明顯高于其他兩聯方案（TH方案、HP方案、或TP方案，P<0.05），并且毒副作用未見明顯增高。目前研究提示在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中，帕妥珠單抗單獨應用效果并不優于曲妥珠單抗，但作為增效劑應用于含曲妥珠單抗的治療中則能發揮積極抗腫瘤作用，尤其是中晚期存在腦轉移的患者。

1.3 T-DM1 ?T-DM1（Trastuzumab emtansine）是一種新型靶向抗腫瘤藥物，通過偶聯曲妥珠單抗和抑制微管蛋白的化療藥物-美坦新衍生物而合成，其獨特性在于二者偶聯后穩定性顯著增強，保證了化療藥物在T-DM1靶向到達HER-2過表達的乳腺癌腫瘤細胞內后再釋放，達到精準治療的同時又減少化療藥物的全身暴露，明顯降低了化療藥物的全身毒副作用，使患者得到更好的耐受。2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會上報告的EMILIA Ⅲ期隨機試驗[11]，將991例曾接受紫杉醇和曲妥珠單抗治療但出現局部進展或轉移性HER-2陽性乳腺癌患者，隨機分為T-DM1組及卡培他濱+拉帕替尼組，研究結果提示T-DM1組無進展生存期明顯延長（9.6個月 vs 6.4個月）;T-DM1組3級或3級以上不良事件的總發生率明顯下降（41% vs 57%），同時卡培他濱+拉帕替尼組因藥物毒性而停止治療的患者比例也顯著高T-DM1組。基于此研究報告，2013年美國FDA批準T-DM1上市，應用于HER-2陽性轉移性乳腺癌的治療。MARIANNE Ⅲ期試驗對T-DM1進行了進一步評估，試驗結果顯示，T-DM1單藥組、T-DM1聯合帕妥珠單抗組、曲妥珠單抗聯合紫杉類組的中位PFS分別為14.1、15.2、13.7個月，各組間OS無明顯差異，但3級以上不良事件的發生率下降，提示T-DM1有良好的抗腫瘤作用及耐受性[12]。此外在另一項包含歐洲、北美、南美和亞太地區的22個國家的醫學中心進行的TH3 RESA實驗[13]，將602例HER-2陽性晚期乳腺癌患者隨機分配（2∶1）入T-DM1組與醫生自選方案的治療組，T-DM1可顯著改善PFS（中位6.2個月vs 3.3個月;P<0.0001）;中期總體生存分析顯示傾向于T-DM1（HR 0.552;95%CI 0.369～0.826）;T-DM1的不良事件發生率更低（32% vs 43%，P<0.05）。因此，對于之前曾接受過曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1可以顯著提高晚期HER-2陽性乳腺癌患者的PFS同時可減少不良事件的發生。

1.4酪氨酸激酶抑制劑

1.4.1拉帕替尼 ?拉帕替尼（Lapatinib）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制為通過競爭性結EGFR和HER-2的胞內域的ATP位點，可逆性抑制酪氨酸激酶阻斷MAPK（有絲分裂原活化的蛋白激酶）和PI3K/PKB（磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B）通路，從而促進HER-2陽性腫瘤細胞的凋亡。拉帕替尼優點有：小分子結構可通過血-腦屏障，在HER-2陽性腦轉移的乳腺癌患者中有較好的應用價值;心臟功能損傷的不良反應較曲妥珠單抗更小。2007年3月由美國FDA批準應用于轉移性乳腺癌患者。Neo ALTFO研究[14]比較紫杉醇+拉帕替尼、紫杉醇+曲妥珠單抗及紫杉醇+曲妥珠單+拉帕替尼三組試驗人群的臨床療效，其結果顯示：曲妥珠單抗組PCR略優于拉帕替尼組，但差異無統計學意義，而雙靶向藥物聯合化療組相比其他兩組PCR明顯改善（24.7%，29.5% vs 51.3%，P=0.001）。另一項GBG 44研究[15]，615例符合條件的患者中，307例患者隨機分配接受曲妥珠單抗（ECH-TH組）化療，308例接受拉帕替尼（ECL-TL組）化療。ECH-TH組患者中93例（30.3%），ECL-TL組患者中70例（22.7%）發生PCR（HR=0.68，95%CI 0.47～0.97，P=0.04）。帕替尼的PCR明顯低于化療和曲妥珠單抗。因此，拉帕替尼對于HER-2陽性乳腺癌雖有一定抗腫瘤作用，但是目前的研究顯示其作用弱于曲妥珠單抗，不應在臨床試驗之外用作單一抗HER-2治療，應聯合其他靶向藥物增強療效，尤其是對于存在腦轉移患者可作為增效劑使用。

1.4.2來那替尼 ?來那替尼（Neratinib）針對HER-2和HER-1多靶點的小分子TKI，是一種不可逆的泛Erb B受體酪氨酸激酶抑制劑。臨床研究顯示來那替尼具有明顯的抗腫瘤活性和口服耐受性[16，17]。來那替尼2017年7月通過FDA批準上市，用于早期、HER-2陽性乳腺癌成年患者的治療，以進一步降低癌癥復發的風險。ExteNET試驗在40個國家隨機招募了2840例早期HER-2陽性乳腺癌患者，該研究的主要終點為無病生存期（DFS）。在2016年發表的2年期隨訪顯示[18]，來那替尼治療組和安慰劑組的無浸潤性腫瘤復發生存率iDFS分別為93.9%、91.6%（P=0.0091）。2017年ESMO大會上，ExteNET研究更新了研究結果，中位隨訪時間5.2年，結果顯示在曲妥珠單抗治療的基礎上再接受為期1年的來那替尼治療，能夠提高HER-2+早期乳腺癌患者的5年iDFS（90.2% vs 87.7%，P=0.0083），結果與2年隨訪一致，研究結果同時提示加用來那替尼不顯著增加3、4級不良反應副作用發生率[19]。來那替尼作為一種新型多靶點靶向藥物，已體現出良好的抗腫瘤活性及患者耐受性，隨著臨床研究的深入，其在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中發揮巨大效用。

2 HER-2+乳腺癌患者個體化治療

2.1低表達HER-2+早期高危乳腺癌患者 ?NSABP B-31實驗證實了蒽環序貫紫杉類藥物聯合曲妥珠單抗的療效，但有研究者重新分析NSABP B-31實驗對象發現原來認為HER-2陽性（IHC 3+或FISH陽性）患者中有9.7%其實是IHC 1+，2+和FISH陰性，但這類患者也從抗HER-2治療中獲益，其遠期生存指標DFS有明顯的改善（P=0.014）[20]。基于這一結果研究者進行了NSABP B-47研究，這項大型研究共入組3270例早期乳腺癌患者，均為IHC 1+或2+和（或）熒光原位雜交（FISH）陰性，按1∶1的比例分組分別接受輔助化療聯合或不聯合曲妥珠單抗。中位隨訪時間46.1個月，聯合組與不聯合組5年無浸潤性疾病生存率無明顯差異（89.6% vs 89.2%，P=0.90）;兩組患者進一步按照HER-2 IHC水平、淋巴結累及范圍或激素受體狀態分層分析，結果無差異;兩組患者5年無復發間隔、遠處無復發間隔和總生存均無顯著差異。NSABP B-47研究顯示，HER-2低表達高危早期乳腺癌在標準輔助化療方案中聯合曲妥珠單抗不能改善患者無病生存期，同時因其具有心臟毒性反應，該類患者不推薦聯合靶向治療[21]。因此，對于低表達HER-2+早期高危乳腺癌患者，加用靶向治療并未可達到改善DFS的目的，聯合靶向治療增加患者經濟負擔及毒副反應，不推薦使用。

2.2 HER-2+靶向治療療程 ?早期抗HER-2+靶向藥物應用于治療乳腺癌患者的時間為6個月～2年，為了進一步明確靶向藥物的使用規范，乳腺國際組織（BiG）開展了HERA研究[22]，是一項包含39個國際中心、隨機、開放的Ⅲ期研究，患者完成所有初級治療（包括手術，化療和放療）后，被隨機分配（1∶1∶1）接受曲妥珠單抗1年或2年或觀察組，共納入5099例，中位隨訪11年，主要終點是DFS。結果顯示，與觀察組相比，應用1年的曲妥珠單抗可顯著降低DFS事件的風險（HR=0.76，95%CI 0.68～0.86）和死亡率（HR=0.74，95%CI 0.64～0.86）。兩組患者10年DFS均為69%，無明顯差異（P=0.86）。副作用方面，曲妥珠單抗組2年組因心臟毒性停藥122例（7.3%），1年曲妥珠單抗組為74例（4.4%），觀察組為15例（0.9%），差異具有統計學意義，提示隨著曲妥珠單抗應用時間的延長，心臟毒性更加明顯。這一研究確定了曲妥珠單抗輔助治療HER-2早期乳腺癌的一年的標準療程地位，延長治療時間沒有對HER-2+乳腺癌患者帶來更多獲益，反而增加心臟毒性。

曲妥珠單抗治療效果明確，隨著其廣泛應用于臨床，其毒副作用也日益引起重視，因此有許多學者提出是否可以縮短曲妥珠單抗的療程。由法國國家癌癥研究所發起PHARE研究，共納入156個中心3380例HER-2陽性的早期乳腺癌患者，旨在比較6個月與1年期曲妥株單抗療效，中位隨訪42.5個月，結果顯示，6個月組與1年組2年DFS比例無統計學差異（91.1% vs 93.8%），1年組患者的心臟事件明顯多于6個月組（5.7% vs 1.9%，P<0.0001），說明6個月曲妥珠單抗療程對比1年期曲妥珠單抗療程并未達到非劣性結果，但心臟毒性明顯降低[23，24]。英國的PERSEPHONE研究[25]共納入了152家中心的4088例HER-2陽性早期乳腺癌患者，以1∶1比例隨機接受6個月或12個月的曲妥珠單抗治療。基線特征為ER陽性的患者為69%，85%的患者接受了輔助化療，54%的患者接受化療序貫曲妥珠單抗治療，中位隨訪4.9年。結果：死亡319例（8%）和DFS事件500例（12%）。6個月組的4年DFS為89.4%，12個月組4年DFS為89.8%，研究達到了預設的非劣效終點，6個月曲妥珠單抗治療非劣效于12個月的治療。同時，6個月組心臟不良事件發生率低于12個月組（4% vs 8%，P<0.0001）。意大利開展的Ⅲ期國際多中心隨機對照的Short-HER研究[26]，比較9周曲妥珠單抗與標準的1年曲妥珠單抗療效優劣，該研究入組1254例HER-2陽性的早期乳腺癌患者，DFS為主要終點，OS為次要終點。5年期隨訪結果顯示，1年組和9周組的DFS分別為87.5%和85.4%（HR=1.15;90%CI 0.91～1.46），OS分別為95.1%和95.0%。由于90%CI超過預設上限值1.29，且按照Frequentist法分析兩組差別無統計學意義，因此不能證明9周方案不亞于標準方案;但兩組>2級心臟毒性事件9周組（27例）遠遠低于1年組（78例）。

綜上所述，1年曲妥珠單抗仍是HER-2陽性乳腺癌患者術后輔助治療的標準方案，延長靶向治療時間并未改善DFS，而增加毒副反應;但對于心臟事件風險高或低收入患者，可考慮將療程縮短至6個月并嚴密隨訪。

2.3進展期HER-2陽性乳腺癌患者的雙靶向治療 ?對于進展期HER-2陽性乳腺癌患者的雙靶向治療目前為國際研究的熱點。由于與曲妥珠單抗具有不同的結合位點，臨床已經嘗試聯合不同抗HER-2藥物用于HER-2+晚期乳腺癌的治療[27]。Blackwell KL等報道Ⅲ期EGF104900研究的結果[28]：在291例曲妥珠單抗的療法中疾病進展的HER-2陽性MBC患者被隨機分配接受拉帕替尼單藥治療或拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療，與拉帕替尼單藥組相比，聯合組的中位PFS顯著延長（2.8個月 vs 1.9個月，HR=0.74，95%CI 0.58～0.94，P=0.011），臨床獲益率顯著提高（24.7% vs 12.4%，HR 0.74，95%CI 0.57～0.97，P=0.026），與單藥治療組相比，聯合組的絕對OS率在6個月時為10%，12個月時為15%，聯合組具有顯著的4.5個月中位OS優勢，提示在HER-2陽性轉移性乳腺癌患者中支持雙重HER-2阻斷。NeoALLTO試驗中[29]，納入455例HER-2陽性早期乳腺癌的女性患者，按1∶1∶1的比例隨機分配到拉帕替尼組，曲妥珠單抗組和拉帕替尼加曲妥珠單抗組。中位隨訪3.8年，3年OS拉帕替尼組為93%，曲妥珠單抗組為90%和聯合治療組的為95%，三組間無明顯差異，但雙靶向組乳腺和腋窩的PCR率高于曲妥珠單抗組（46.8% vs 27.6%，P=0.0007）;同時新輔助抗HER-2治療后獲得病理完全應答的患者比無病理完全應答的患者有更長的iDFS（HR=0.38，95%CI 0.22～0.63，P=0.0003）及OS（0.35，0.15～0.70，P=0.005）。美國哈佛大學醫學院達納法伯癌癥研究所報道的一項研究（40601研究）[30]，將305例Ⅱ～Ⅲ期HER-2陽性乳腺癌術前患者隨機分配接受紫杉醇+曲妥珠單抗或紫杉醇+曲妥珠單抗+拉帕替尼治療16周，中位隨訪時間4.2年，結果發現，聯合靶向組與曲妥珠單抗組相比，iDFS顯著延長（HR=0.35，95%CI 0.15～0.84，P=0.013）。亞組分析表明，獲得與未獲PCR的患者相比，iDFS顯著改善（HR=0.14，95%CI 0.04～0.44，P<0.0001）。NSABPB41[31]研究化療聯合曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者合用新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效，將529例患者隨機化（1∶1∶1）分入曲妥珠單抗組、拉帕替尼組和曲妥珠單抗+拉帕替尼組，所有患者術前均接受標準的AC化療，序貫紫杉醇化療時加用靶向藥物直至手術，術后所有患者均接受1年曲妥珠單抗治療。術后病理評估病理完全緩解（PCR）：曲妥珠單抗組52.5%（93/177例），拉帕替尼組53.2%（91/171例）;聯合組62.0%（106/171例），最常見的3級和4級毒性作用是中性粒細胞減少癥和腹瀉，聯合組高于單藥組。NSABPB41研究結果為陰性，但也揭示與單藥HER-2靶向治療相比，聯合HER-2靶向治療有提高PCR的趨勢，同時并發增加嚴重的副作用。

在臨床上對高危HER-2陽性患者（包括激素受體陰性和多個淋巴結陽性的患者），在標準曲妥珠單抗基礎之上聯合使用其他靶向藥物，均能夠進一步提高HER-2+腺癌輔助治療效果，且不顯著增加副作用[32，33]。

3結語

HER-2陽性乳腺癌作為一種特殊類型的乳腺癌，惡性程度相對較高，預后總體較差。靶向治療是繼化療和內分泌治療后的又一種有效輔助治療乳腺癌的手段，抗HER-2靶向藥物的應用是HER-2陽性乳腺癌治療新的里程碑[34]。靶向治療領域是乳腺癌治療的熱點領域，既有對經典藥物如曲妥珠單抗的深入研究，形成了諸多臨床實踐的共識、常規，也有很多具有新作用靶點的藥在研制開發中。在HER-2陽性乳腺癌患者的綜合治療中，應依據患者的具體病情，做出最有利于患者的組合治療，最大限度的延長患者的總生存時間，做到真正意義上的個體化精準治療。

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收稿日期：2018-10-13;修回日期：2018-10-23

編輯/楊倩