不同方法治療重型再生障礙性貧血兒童臨床不良反應分析

孔令軍 何海龍

摘 ? 要：目的 ?探討HSCT和IST治療兒童重型再生障礙性貧血的不良反應。方法 ?回顧性分析2011年10月～2017年11月我院收治的113例SAA及vSAA患兒的臨床資料，其中接受HSCT治療的30例設為HSCT組，接受IST治療的83例設為IST組，比較兩組不良反應發生率，HSCT組內不同供體狀態不良反應發生率、IST組內應用p-ALG與r-ATG不良反應發生率。結果 ?治療后HSCT組感染發生率（60.00%）總體較IST組（35.92%）高（P<0.05）;其中HSCT組皰疹病毒感染發生率（23.33%）較IST組（3.61%）高（P<0.05）;兩組膿毒血癥、肺部感染及真菌感染發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）;HSCT組中，非MSD治療與MSD治療其Ⅰ度aGVHD發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）; 非MSD治療較MSD治療發生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD的發生率高（P<0.05）;藥物應用時主要不良反應為類過敏反應，r-ATG發生率高于p-ALG（P<0.05）;藥物應用后主要不良反應為血清病樣反應，兩種藥物發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 ?感染是SAA治療中最常見不良反應，HSCT組更易發生，尤其是皰疹病毒感染比例高;HSCT治療應注意供體選擇，減少GVHD發生率;IST組應用r-ATG更易出現類過敏反應，需引起重視。

關鍵詞：造血干細胞移植;免疫抑制治療;移植物抗宿主病;血清病樣反應;再生障礙性貧血

中圖分類號：R556 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.015

文章編號：1006-1959（2018）24-0059-04

Abstract：Objective ?To investigate the adverse reactions of HSCT and IST in the treatment of severe aplastic anemia in children. Methods ?The clinical data of 113 children with SAA and vSAA admitted to our hospital from October 2011 to November 2017 were retrospectively analyzed. Among them， 30 patients receiving HSCT were assigned to HSCT group， and 83 patients receiving IST treatment were set as IST group. The incidence of adverse reactions in the two groups was compared， the incidence of adverse reactions in different donor states in the HSCT group， and the incidence of adverse reactions in the IST group using p-ALG and r-ATG. Results ?The incidence of infection in HSCT group after treatment （60.00%） was higher than that in IST group （35.92%） （P<0.05）. The incidence of herpesvirus infection in HSCT group （23.33%） was higher than that in IST group （3.61%） （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of sepsis， pulmonary infection and fungal infection between the two groups （P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of grade I aGVHD between the non-MSD group and the MSD group in the HSCT group （P>0.05）. The incidence of aGVHD and cGVHD was higher in the non-MSD treatment than in the MSD treatment （P<0.05）; the main adverse reactions in drug application were allergic reactions， the incidence of r-ATG was higher than that of p-ALG （P<0.05）; the main adverse reaction after drug application was serum-like reaction， the incidence of the two drugs was compared， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ?Infection is the most common adverse reaction in SAA treatment， HSCT group is more likely to occur， especially herpes virus infection rate; HSCT treatment should pay attention to donor selection， reduce the incidence of GVHD; IST group is more prone to allergic reactions using r-ATG， need to cause pay attention to it.

Key words：Hematopoiet·ic stem cell transplantation;Immunosuppressive therapy;Graft versus host disease;Serum-like reaction;Aplastic anemia

再生障礙性貧血（aplastic allemia，AA）為多種發病機制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，其中重型生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）預后較差，兒童SAA比例高于成人[1]。造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）尤其是MSD-HSCT為首選治療方案[2]。近年來隨著免疫抑制治療（immunosuppressive therapy，IST）治療技術的提高，也成為主要治療手段應用于臨床[3]。兩者是當前治療兒童SAA及極重型再生障礙性貧血（very severe aplastic anemia，vSAA）的主要方法[4]，然而不同的治療方法近期及遠期不良反應又各有不同，本研究觀察SAA患兒治療的不良反應，以期為臨床對SAA患兒治療方法、用藥選擇、移植方案的改善提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料 ?回顧性分析2011年10月～2017年11月蘇州大學附屬兒童醫院收治的診斷為SAA 或vSAA，且正規應用IST或HSCT治療的113例患兒臨床資料。診斷標準參照國際再障診療指南，分型標準參照國際通用Camitta再障分型標準和國內標準[4，5]。本研究經醫院倫理委員會備案批準，其中接受HSCT治療的30例設為HSCT組，接受IST治療的83例設為IST組。IST組男46例，女37例，年齡1～15歲，應用抗人淋巴細胞免疫球蛋白（r-ATG）治療32例，應用抗人胸腺細胞免疫球蛋白（p-ALG）51例;HSCT組男15例，女15例，年齡2～11歲，其中供體為全相合同胞供者（matched sibling donor，MSD） 12例為MSD治療，非全相合同胞供者18例為非MSD治療。

1.2治療方法

1.2.1 IST組 ?p-ALG （武漢生物制品研究所，批準文號：S20040023，250 mg/支）25 mg/（kg·d）×5 d，r-ATG（法國賽達藥廠，批準文號：S20090067，25 mg/瓶）2.5 mg或3.75 mg/（kg·d）×5 d。皮試陰性后靜脈滴注。p-ALG 或r-ATG 治療后聯合環孢素（CsA） 5 mg/（kg·d），口服，1次/12 h，并根據血藥濃度調整劑量，使之維持在 150～250 ng/dl。

1.2.2 HSCT組 ?首先給予預處理，具體方案如下：①MSD-HSCT患兒選用r-ATG+氟達拉濱（fludarabine，FLU）+ 環磷酰胺（CTX）方案;②單倍體相合移植應用利妥昔單克隆抗體+r-ATG+馬利蘭（Busulfan，BU）+CTX。③臍血移植應用利妥昔單克隆抗體+阿糖胞苷（cytarabine，Ara-c）+FLU+CTX方案;三種方案具體劑量如下：r-ATG： 2.5 mg/（kg·d），共4 d;CTX：50 mg/（kg·d），共4 d;利妥昔單克隆抗體375 mg/（m2·次），使用1～2次;FLU：40 mg/（m2·d）2～5 d;Ara-c：2 g/（m2·d），共2 d，BU：0.8 mg/（kg·d），共4 d。采用聯合應用鈣調蛋白拮抗劑+霉酚酸酯+短程甲氨蝶呤方案預防及治療移植物抗宿主病（graft versus host disease ，GVHD）。

1.2.3輔助治療 ?患兒治療在層流病房或凈化帳進行，并給予紅細胞、血小板、粒細胞刺激因子等支持。

1.3隨訪 ?隨訪截止2018 年 2月 11日，共隨訪4～69個月，內容包括：患兒生存狀態、治療時及治療后發生感染、GVHD、類過敏反應、血清病樣反應的發生率。

1.4評價指標及標準 ?比較患兒治療期間及治療后不良反應指標：①感染類型、部位及診斷依據;②HSCT后GVHD發生情況及嚴重程度;③r-ATG/p-ALG使用時類過敏反應及使用后血清病樣反應。評價標準：①患兒治療中及治療后血培養、痰培養等實驗室陽性指標，影像學表現陽性及臨床體格檢查顯示存在感染;②HSCT后100 d以內發生皮疹、肝臟、腸道、肺臟等排異反應為aGVHD，100 d以上為cGVHD，并根據受累器官嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ度;r-ATG/p-ALG用藥時排除感染的發熱、皮疹、嗆咳、關節腫痛等為類過敏反應，用藥7～10 d后出現發熱、皮疹、關節腫痛、關節積液、骨質損害等為血清病樣反應。

1.5統計學處理 ?數據使用SPSS 24.0 進行數據分析。計數資料使用[n（%）]進行描述，采用？字2檢驗，P<0.05 認為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者感染情況表現比較 ?治療后HSCT組感染發生率總體較IST組高，差異有統計學意義（P<0.05）;其中HSCT組皰疹病毒感染發生率較IST組高，差異有統計學意義（P<0.05），兩組膿毒血癥、肺部感染及真菌感染發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 HSCT組不同供體狀態GVHD發生率的比較 ?HSCT組中，非MSD治療與MSD治療其Ⅰ度aGVHD發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）; 非MSD治療較MSD治療發生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD的發生率高，差異有統計學意義，見表2。

2.3 IST治療組兩種藥物主要不良反應比較 ?83例IST患兒中，51例使用r-ATG，32例使用p-ALG。藥物應用時主要不良反應為類過敏反應，使用r-ATG類過敏反應發生率高于p-ALG，差異有統計學意義（P<0.05）;藥物應用后主要不良反應為血清病樣反應，兩種藥物血清病樣反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

再生障礙性貧血是一種自身免疫功能異常導致的骨髓造血功能衰竭性疾病，其發病原因可能與各種未知病因所致的T細胞功能異常和骨髓造血組織免疫損傷有關。無論使用哪種治療方法，最終治療的目的是恢復骨髓造血功能[5]。

感染是SAA治療期間主要并發癥，也是導致嚴重不良后果的主要因素之一。采用IST治療可顯著清除人外周血淋巴細胞起治療作用，但此刻治療破壞白細胞導致粒細胞進一步下降，國內陶曉虹等有報道[6]顯示其感染發生率為50%左右，其中主要為血液及呼吸道感染，但因各中心治療環境及預防措施不同，感染情況存在差異，本研究中IST患兒感染發生率為35.92%，這可能與我們凈化帳及層流病房的應用、嚴格地消毒隔離措施有關。HSCT治療前需給予預處理清髓，其后期免疫重建需要的時間長達1年甚至數年，在此期間也容易產生嚴重的機會性感染;本研究HSCT治療感染發生率高于IST治療組，且主要為血液感染，其中皰疹病毒感染率高于IST組。感染是導致植入失敗、免疫功能重建失敗的主要因素之一，盡管SAA治療指南[2]建議HSCT為首選方案，但治療期間感染的發生也應該給予重點關注， 適當給予合理的防治措施尤為重要。目前針對AA患兒預防性應用抗生素的安全性和有效性的對照研究報道較少，但國內SAA兒童診療建議對積極控制感染的必要性是肯定的[3]。結合中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南[7]，當AA治療后中性粒細胞絕對值<0.5×109/L時，需預防性口服抗真菌藥物;當出現粒細胞缺乏時，發熱超過1 h或血象恢復后感染超過48 h應該應用抗菌藥物，在感染超過96 h并具有影像學和臨床表現者，應進行抗真菌治療。

GVHD也是接受HSCT治療患兒主要的并發癥，是導致移植治療失敗的一個重要原因。GVHD的防治是目前研究的熱點，為顯著降低GVHD發生率，歐洲骨髓移植協作組重型再生障礙性貧血工作組[8]及我國中華醫學會兒科學分會血液組[3]均將MSD-HSCT為首選治療方案，本研究中采用非MSD治療的患兒發生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD比例與采用MSD治療的患兒比較有差異顯著，故HSCT治療選擇合適的供體尤為重要。IST治療需重視類過敏反應，國內有報道r-ATG治療兒童AA類過敏反應為34.4%[9]，本研究中r-ATG發生率（50.98%）高于p-ALG發生率（25.00%），兩者比較差異有統計學意義;國內也有報道顯示使用r-ATG或p-ALG治療SAA發生血清病反應比例無顯著差異，一般為52.0%～68.0%[10];本研究發生血清病樣反應r-ATG組比例為62.74%，p-ALG組比例59.38%，兩者比較，差異無統計學意義。

綜上所述，隨診治療技術的提高治療技術已相對成熟，但為提高SAA患兒長期生存質量，治療過程中需重視不良反應，尤其高度重視防治感染，在治療方案的選擇時建議考慮; 選擇HSCT治療時應注意盡量選擇MSD作為供體，減少GVHD發生率;IST組治療時r-ATG、p-ALG導致的類過敏反應、血清病樣反應需注意防治。

參考文獻：

[1]Boddu PC，Kadia TM.Updates on the pathophysiology and treatment of aplastic anemia：a comprehensive review[J].Expert Review of Hematology，2017，10（5）：433-438.

[2]Barone A，Lucarelli A，Onofrillo D，et a1.Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood.Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediateic Haemato Oncology ? Italian Association（AIEOP）[J].Blood Cells Mol Dis，2015，55（1）：40-47.

[3]中華醫學會兒科學分會血液學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議[J].中華兒科雜志，2014，52（2）：103-106.

[4]Killick SB，Bown N，Cavenagh J，et a1.Guidelines for the ?diagnosis and management of adult aplastic anaemia[J].Br J Haemat，2016，172（2）：187-207.

[5]中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組.再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）[J].中華血液學雜志，2017，38（1）：1-5.

[6]陶曉虹，董紅華.再生障礙性貧血患者醫院感染相關因素分析與預防[J].中華醫院感染學雜志，2016，26 （5）：1020-1030.

[7]中華醫學會血液學分會.中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）[J].中華血液學雜志，2016， 37（5）：353-359.

[8]Dufour C，Pillon M，Passweg J，et al.Outcome of aplastic anemia in adolescence：a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].Haematologica，2015，169（4）：565-573.

[9]蘇雁，吳潤暉，馬潔，等.兔抗胸腺細胞球蛋白聯合環孢素免疫抑制治療兒童重型再生障礙性貧血的療[J].中華實用兒科臨床雜志，2015，30（3）：189-193.

[10]楊楠，馬肖容，張卉，等.豬抗人淋巴細胞球蛋白與兔抗人胸腺細胞球蛋白治療重型再生障礙性貧血的療效比較[J].南方醫科大學學報，2016，36（3）：303-308.

收稿日期：2018-12-12;修回日期：2018-12-20

編輯/肖婷婷