注射用溫敏型原位凝膠研究進展

張振東，劉希望，馬寧，李劍勇

(中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所/農(nóng)業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室/甘肅省新獸藥工程重點實驗室，甘肅 蘭州 730050)

原位凝膠是將一些高分子材料包裹某些特定藥物以液態(tài)的形式進行給藥，在給藥部位受到外界因素的作用進而轉(zhuǎn)變成半固態(tài)的新型藥物劑型。注射用溫敏型原位凝膠是一種注射給藥并且以溫度作為溶液相轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)因素的注射凝膠。其凝膠形成的機理是由于外界環(huán)境與給藥部位的溫度差異，使得凝膠中的高分子聚合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在藥物緩釋領(lǐng)域顯示出廣闊的應用前景。注射用溫敏型原位凝膠有以下優(yōu)點：(1)根據(jù)家畜不同的部位進行選擇性注射，凝膠就會在家畜的注射部位形成半固態(tài)的藥物儲存庫，持續(xù)進行靶向給藥；(2)有極其敏感的溫度變化感受特性，可隨外界環(huán)境溫度的改變而發(fā)生物理性變化，進而調(diào)整制劑的理化性狀來實現(xiàn)病情的及時有效治療；(3)其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有高度親水性質(zhì)，可以將承載的藥物包裹在內(nèi)，進而控制藥物的持續(xù)性釋放，有良好的緩釋效果；(4)有很好的組織相容性，能夠?qū)倚蟮慕o藥部位減少創(chuàng)傷，并且在用藥部位滯留較長時間等特點[1]。主要對注射用溫敏型原位凝膠的種類、質(zhì)量控制和應用進行一個詳細、系統(tǒng)的歸納和闡述。

1 注射用溫敏型原位凝膠的種類

1.1 殼聚糖 殼聚糖(chitosan, CH) (圖1)具有良好的組織相容性，也是目前在自然界中發(fā)現(xiàn)的唯一堿性多糖[2]。殼聚糖的生產(chǎn)工藝很簡單，甲殼素在160 ℃下與堿液進行反應，當甲殼素分子鏈上的乙酰基脫離時，剩余的分子殘鏈即為殼聚糖。殼聚糖經(jīng)過離子交聯(lián)法、乳化-化學交聯(lián)法等一系列的加工后可形成注射型殼聚糖溫敏相變復合材料[3]，以其為基質(zhì)所形成的注射用溫敏型緩釋劑具有良好的溫度敏感性和緩釋作用。

圖1 殼聚糖結(jié)構(gòu)式

1.2 泊洛沙姆 泊洛沙姆嵌段共聚物(Poloxamer copolymer)是在1956年出現(xiàn)于藥學領(lǐng)域，之后被廣泛應用于藥物緩釋方面。在美國和歐洲的藥典中，對泊洛沙姆嵌段共聚物均有不同程度的介紹。它是由聚氧乙烯(Ethylene Oxide)和聚丙乙烯(Polypropylene)組成的3段共聚物。泊洛沙姆407(Poloxamer 407, P407)是嵌段共聚物的典型代表。它是由聚丙乙烯與聚氧乙烯以3∶7的比例構(gòu)成，平均相對分子質(zhì)量為11500 Da[4]。目前冷法是制備注射用溫敏型泊洛沙姆407緩釋劑的主流方法。將泊洛沙姆407與藥物在4 ℃下混合得到均勻溶液即可。Bilensoy等[5]把黏附性聚合物加到檸檬酸鹽磷酸緩沖液中，然后要不斷地攪拌，最后將P407加到聚合物溶液中進行溶解即可，并對其溫敏性進行了綜合性評價。

1.3 聚乙二醇嵌段共聚物 作為一種高分子物質(zhì)，聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)具有良好生物相容性，也是在溫敏型注射劑中最常使用的載體[6]。同時聚乙二醇還能與聚乳酸(Polylactic acid)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)形成嵌段共聚物[7]。目前聚乙二醇嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA比較多見[8]。PLGA-PEG-PLGA在常溫下是略帶淡藍色的均勻透明液體，當外界環(huán)境溫度高于其臨界溫度時，該聚合物會變成白色半透明的半固態(tài)。PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的合成一般會采用開環(huán)聚合法。首先分別稱取定量的丙交酯、乙交酯和PEG1500，將其分別放入40 ℃和140 ℃烘箱中進行干燥處理，3 h后取出三種樣品并混合均勻裝入加有催化劑-異辛酸亞錫的西林瓶中，然后將該瓶放入冷凍干燥機中進行抽真空操作，壓蓋取出后在140 ℃的高溫下反應12 h即可。產(chǎn)物用4 ℃的純凈水進行溶解，加熱至70 ℃時，使共聚物沉淀并棄去水層就可得到純化的PLGA-PEG-PLGA共聚物。

2 注射用溫敏型原位凝膠的質(zhì)量控制

注射用溫敏型原位凝膠由于其特殊的理化性質(zhì)，其體外評價也與傳統(tǒng)注射劑顯示出較大的差異，其質(zhì)量控制的相關(guān)參數(shù)主要包括以下幾個方面：膠凝溫度、穩(wěn)態(tài)粘度、凝膠強度和生物黏附力等[9]。

2.1 膠凝溫度 膠凝溫度是指溶膠由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z時的溫度[10]。由于注射用溫敏型原位凝膠對溫度變化極其敏感，所以在膠凝溫度的測定方面其步驟比較繁瑣。取1 mL凝膠溶液于洗凈干燥的試管中置于水浴中升溫，每升高1℃，持續(xù)5 min，然后將試管順時針傾斜90°，若內(nèi)容物在30 s內(nèi)不流動，記錄此時的溫度，即為凝膠的膠凝溫度[11]。蔣凡[12]研制了氟苯尼考注射用溫敏型原位凝膠，然后對其進行初步的質(zhì)量評價，其中測得氟苯尼考注射用溫敏型原位凝膠溫度在35.0-36.0 ℃之間。

2.2 穩(wěn)態(tài)粘度 注射用溫敏型原位凝膠的主要給藥方式是皮下注射，其粘度的穩(wěn)定性對產(chǎn)品藥效的發(fā)揮有很大的影響，所以應該對其穩(wěn)態(tài)粘度進行測定。首先取適量的高分子水凝膠置于合適的燒杯中，放于水浴中，在膠凝溫度下使其全部膠凝，使用旋轉(zhuǎn)粘度計，選擇合適的阻流棒和轉(zhuǎn)速，測定凝膠的穩(wěn)態(tài)粘度[13]。范霄宇[14]等建立了凝膠穩(wěn)態(tài)粘度測定方法并對雌二醇凝膠流變學性質(zhì)進行了研究，其中對雌二醇凝膠進行了穩(wěn)態(tài)粘度測定，測得雌二醇凝膠的穩(wěn)態(tài)粘度值為2.78帕·秒(Pa·s)。

2.3 凝膠強度 凝膠強度是當凝膠受到外力作用并產(chǎn)生破裂時所需的最小壓強[15]。凝膠強度作為凝膠的一個特有的性質(zhì)，很久以前就有人試圖通過用數(shù)字標成“凝膠強度”代表“凝膠”性質(zhì)。但是這種難以量化的方法已不能適應當前實驗的要求。隨著技術(shù)的發(fā)展，凝膠強度的測定方法也在不斷優(yōu)化。當前普遍采用的測定方法為：取適量的高分子凝膠液倒入適宜大小的圓柱形模具中，放于恒溫水浴鍋中，在其膠凝溫度下恒溫30 min左右，直至全部膠凝。緊接著把凝膠取出放到已稱好重量的玻璃瓶中，向上添加砝碼，直到由凝膠形成的柱子崩塌，記錄此時的承載量，此時的壓強就是凝膠強度。申獻玲等[16]以P407和P188作為塞克硝唑的載體，制備成塞克硝唑溫敏型水凝膠，并對其凝膠強度進行測定，結(jié)果表明塞克硝唑溫敏型水凝膠黏度適中且強度較好。

2.4 生物黏附力 在藥劑學中，生物黏附力是指當某些高分子聚合物從黏附的物質(zhì)上完全脫落下來所需的最小拉力。對生物黏附力的測定一般有兩種方法，即體內(nèi)測定和體外測定。由于體外測定比較方便、便捷，所以采用體外方法測定生物黏附力的文獻比較多見。當然體外方法測定生物黏附力也有其局限性，比如測定結(jié)果與體內(nèi)測定不一致、準確性低等。體外法測定凝膠生物黏附力采用最多的方法是剝離實驗(Detachment test)，此方法可以間接以剝離力的大小來評價黏附力，首先將凝膠模型分別粘貼在上下兩塊光滑的玻璃上，固定好上面的玻璃，再將制備好的凝膠放置兩塊玻璃之間，用手掌壓緊，不要把玻璃壓碎，最后用彈簧秤拉另一塊玻璃，直至凝膠與玻璃完全分離，此時的剝離力即為黏附力[17-18]。

3 注射用溫敏型原位凝膠的應用

近年來，注射用溫敏型原位凝膠已成為緩釋注射制劑領(lǐng)域研究的一大新熱點，其中以殼聚糖、泊洛沙姆407和聚乙二醇嵌段共聚物為代表的注射用溫敏型原位凝膠應用尤為廣泛。

3.1 殼聚糖作為注射用溫敏型原位凝膠載體的應用 殼聚糖注射用溫敏型水凝膠是殼聚糖溶液和多元醇甘油磷酸鈉混合后得到的溫敏型原位凝膠，它具有提高藥物生物利用度、良好的生物相容性等優(yōu)點。Cong Z[19]以殼聚糖和甘油-2-磷酸二鈉為主要載體包裹吡喹酮制成的水凝膠在治療血吸蟲病方面有極好的治療效果，并進一步在家兔體內(nèi)進行藥動學試驗，藥代動力學參數(shù)表明，該水凝膠可以提高藥物在體內(nèi)的停留時間。殼聚糖可以和β-甘油磷酸鈉發(fā)生中和反應，進而得到液態(tài)殼聚糖-甘油磷酸鈉復合物(Chitosan/GP, CS/β-GP)。Jun Cui等[20]將殼聚糖/甘油磷酸鈉(CS/β-GP)注射到小鼠皮下，發(fā)現(xiàn)該凝膠可以在相對溫和的環(huán)境溫度下引導骨再生，由此可見其生物相容性良好。鄭艷利[21]在使用殼聚糖溫敏性水凝膠治療豬萎縮性鼻炎時得到了很好的效果。環(huán)丙沙星殼聚糖溫敏型凝膠在低溫下為液態(tài)，當凝膠溫度上升至機體溫度時，殼聚糖變?yōu)槟虘B(tài)，同時開始釋放環(huán)丙沙星對患有豬萎縮性鼻炎的豬進行治療。

殼聚糖與細胞有高度兼容性，并且能夠增強凝膠機械強度，在很多工作中將其作為一種良好的載體來使用。Yan J等[22]以殼聚糖、甘油磷酸鹽和乙基纖維素為載體制備凝膠，在體溫下即可形成凝膠，且與骨髓干細胞(BMSC)高度兼容。Wu J[23]以殼聚糖、絲素蛋白、羥基磷灰石等載體為基質(zhì)制備水凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該水凝膠有良好的機械強度和顯著的降解性。

3.2 泊洛沙姆407作為注射用溫敏型原位凝膠載體的應用 泊洛沙姆407以優(yōu)良的性質(zhì)在制備注射用溫敏型原位凝膠中備受關(guān)注。目前，以泊洛沙姆407為載體的注射用溫敏型原位凝膠緩釋劑克服了許多藥物因半衰期短需頻繁給藥、刺激性強等缺點，顯著改善了藥物局部注射的生物相容性，有效地延長了藥物的釋放時間，并進一步提高了生物利用度和治療效果。高穎[24]選擇泊洛沙姆作為處方基質(zhì)，制備不同濃度配比的空白凝膠，以膠凝時間、膠凝溫度和黏度作為評價指標，綜合考察篩選出最優(yōu)處方，并對其外觀、顯微結(jié)構(gòu)和初步穩(wěn)定性進行了評價。盧朝成[25]以P407和P188為載體，采用冷溶法將促孕灌注液制成注射用溫敏型原位凝膠用來防治母畜卵巢靜止和持久黃體不孕癥。曹禮華[26]以P407為溫敏載體，以乳酸環(huán)丙沙星(CPFL)為模型藥物，制備的乳酸環(huán)丙沙星溫敏型原位凝膠，解決了常規(guī)CPFL制劑生物利用度不高、半衰期短等問題，為獸醫(yī)臨床抗菌藥等藥物傳遞提供新的思路。目前，國內(nèi)的溫敏型原位凝膠注射液的研制進入了快速發(fā)展時期，并顯示出較高的市場接受度。例如以P407為載體的5%頭孢噻呋原位凝膠注射液在治療豬、牛等呼吸道疾病、乳腺炎及敗血癥方面顯示出較好的療效。

3.3 聚乙二醇嵌段共聚物作為注射用溫敏型原位凝膠載體的應用 聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)是目前較為常見的注射用溫敏型原位凝膠載體。以聚乙二醇嵌段共聚物為載體所制備的注射用溫敏型原位凝膠具有良好的生物相容性和生物降解性[27]。在對含高羥基磷灰石的PLGA-PEG-PLGA原位凝膠[28]和以辛伐他汀為主藥的熱敏凝膠[29]進行體外和體內(nèi)評價時，均驗證了其良好的生物相容性和生物降解性。官員[30]以PLGA-PEG-PLGA為載體，以生長激素釋放-6(Growth hormone releasing peptide6，GHRP-6)為藥物制備成了長效促生長的注射劑，進行體外緩釋實驗，并將獺兔作為實驗動物，客觀評價了GHRP-6凝膠緩釋劑。

MacroMed公司開發(fā)的商品名為ReGel?的溫敏型原位凝膠注射劑是以紫杉醇為主藥，其緩釋效果在體內(nèi)可持續(xù)6周。贏創(chuàng)旗下也生產(chǎn)了一系列生物可降解聚合物，其商品名RESOMER?。該產(chǎn)品最主要的特點在于其能注射后在體內(nèi)組織內(nèi)進行降解，在體內(nèi)聚合物能水解為羥基酸單體，該產(chǎn)品在多種應用中都有良好的生物相容性。

4 展 望

注射用溫敏型原位凝膠不但具有注射劑高效迅速、作用可靠的優(yōu)點，而且具有外界環(huán)境溫度變化敏感和緩釋的特點。所以因其獨特的多種優(yōu)點而在藥劑學領(lǐng)域被廣泛地應用，也受到越來越多研究者的關(guān)注和研究。目前雖然已經(jīng)有了比較成熟的注射用溫敏型原位凝膠產(chǎn)品的上市，但是該劑型也存在著一些缺點，比如載體可能對牲畜的皮膚或者機體有嚴重的刺激作用，也不符合動物福利原則；另外凝膠中承載的藥物在牲畜的注射部位可能會產(chǎn)生突釋效效應，從而也就達不到緩釋的效果了；還有就是注射凝膠的評價體系還不太完善，目前只有美國藥典和歐盟藥典對其進行了簡單地說明，在中國藥典上對其的介紹卻很少。隨著注射用溫敏型原位凝膠研究的不斷深入，注射用溫敏型原位凝膠作為藥物載體的優(yōu)越性會更加突出，應用于臨床將具有更好的前景。

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