基于神經網絡聚類的慢性乙型肝炎住院患者治療模式及費用*

周 峰 郜艷暉 賈衛東 李粵平 梁穎芳 楊 朔 馬曉敏 周舒冬 李麗霞 楊 翌△

乙肝作為危害全球的公共衛生問題之一，有研究顯示約20～30%的慢性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者會進展為肝硬化和肝癌[1]，不僅影響患者的身體健康和生活質量，而且造成嚴重的社會經濟負擔。包括世界衛生組織在內的多個國際CHB防治指南均認為，采用抗病毒治療抑制病毒復制是預防CHB疾病進展最為重要的措施[1-3]。我國CHB防治指南也闡明了干擾愫(IFN)和核苷酸類似物(NAs)在CHB治療中的重要意義[4]。在我國CHB治療模式較為復雜，除抗病毒治療外，針對CHB的保肝治療仍占優勢地位[5-6]，還存在扶正化瘀、抗纖維化等多種治療方案[7]。聚類分析是模式識別領域的一種重要研究手段，但傳統K-means聚類適用于定量變量，且分類結果易受主觀因素影響。相比之下，數據挖掘領域中的自組織特征映射神經網絡(self-organizing feature map,SOM)可以分析類似治療方案等分類變量，自適應能力強且通過非線性映射訓練形成類中心，避免了主觀因素的影響[8]，近年來在醫學診斷、預測和影像識別等方面均有成功應用。因此，本研究采用SOM對CHB患者治療模式進行聚類，探討CHB患者治療模式及其變化趨勢，分析各治療模式藥費及構成，為促進CHB患者抗病毒治療、制定醫保政策及醫院藥占比管理提供參考依據。

材料與方法

1.研究對象

研究數據來源于廣東省最大的傳染病專科醫院，基于2008-2012年醫院信息系統篩選出診斷為CHB的住院患者，排除乙肝攜帶者、代償性和失代償性肝硬化患者、肝癌患者；排除其他肝炎病毒感染者；排除妊娠、其他肝損害、呼吸道感染、尿毒癥、代謝綜合征、其他腫瘤及嚴重心腦血管疾病患者。

研究內容包括：(1)人口學特征如年齡、性別、醫保類型和住院年份等；(2)藥物使用情況，根據藥物作用結合專家共識[5-6]，在臨床醫生指導下將治療方案分為9類，包括保肝藥、IFN、NAs、調節免疫、活血化瘀和退黃、抗纖維化、對癥治療、并發癥及其他；(3)按每年5%貼現率計算各類費用，包括NAs費用、IFN費用、保肝藥費，其他藥費、總藥費和住院總費用。

2.研究方法

對各年份住院患者治療方案進行SOM聚類。該模型由大量人工神經元并行組成，其結構包括輸入層和輸出層。輸入層包括m個神經元，即每個輸入樣本可以看作是m維的向量；輸出層是n個神經元組成的二維平面點陣。輸入層和輸出層各個神經元之間相互連接，每個連接對應一個權重。神經網絡通過計算輸入樣本向量映射至輸出層中每個神經元的歐氏距離，距離最小即為獲勝神經元，通過調整它的連接權重向量，使其更接近原始的輸入樣本向量，同時側向反饋給周圍神經元，使得具有相似特性的輸入樣本組織到代表各類別的神經元上。同類的神經元具有相似的連接權值，這樣通過對輸入樣本的反復學習，使輸入與輸出層之間的連接權重向量空間分布密度與輸入樣本的概率分布趨于一致，即連接權重向量空間分布能反映輸入樣本的統計特征，從而實現聚類[9-10]。

本研究中輸入層為9類治療方案的使用情況(有/無)，輸出層為聚類結果。通過觀察各類連接權重向量及輸入變量重要性來指定各類別名稱。輸入變量重要性是指類間某輸入變量的權值是否存在顯著差異，用于評價輸入變量對類間差異的區分能力，重要性取值為0或1，1表示該輸入變量在聚類過程中起主要作用，即聚類結果中該輸入變量在類間的權值存在顯著差異，反之則為0[11]。聚類后采用卡方檢驗、秩和檢驗比較各類治療模式患者的人口學特征和費用。聚類分析采用SPSS Modeler 14.1，其余分析在SAS 9.4中完成。

結 果

1.基本情況

本研究共納入2008-2012年CHB住院患者5543例，其中男性4054例(占73.14%)，平均年齡(31.5±10.9)歲；自費病人3726例(占67.22%)，醫保病人1480例(占26.70%)。

2.各類治療方案使用情況及治療模式

五年間，近90%的患者接受保肝治療，約1/3患者使用IFN，10%～30%的患者使用NAs(表1)。

表1 2008-2012年CHB住院患者各類治療方案使用情況，N(%)

對各年份的9類治療方案進行SOM聚類，根據輸入變量構成的權重向量可將治療模式初聚為10～12類，再根據輸入變量重要性做最終劃分。本研究中輸入變量IFN和NAs在各年份的重要性均為1，可作為劃分類別的主要變量，故將這兩個輸入變量權值近1的類別進行合并，最終將治療模式分為3類，分別為保肝為主(HP-based)、干擾素結合保肝(IFN-HP)和核苷酸類似物結合保肝(NAs-HP)治療模式(表2)。研究顯示各年均以HP-based患者比例最多，但2010年之后有明顯下降趨勢；IFN-HP患者比例2008-2011年呈下降趨勢，2012年略有回升；NAs-HP患者比例逐年升高，2010年后雖明顯增加，但未超過35%(圖1)。

3.不同治療模式患者的人口學特征及費用

3類治療模式的患者在性別、年齡、支付方式、病情程度和住院天數上差異均有統計學意義(P<0.05)。NAs-HP患者中男性(78.85%)、30歲以上者(73.72%)、公費(5.74%)和重度患者(26.99%)比例高于其他兩類，且住院天數最長(20(12～30)天)；IFN-HP中30歲以下者(68.25%)、醫保(29.63%)、輕中度患者(96.45%)比例為多；HP-based中自費者比例最高(68.74%)，住院天數最短(11(4～21)天)。住院總費用、總藥費和保肝藥費均以NAs-HP為高，其次為IFN-HP；但這兩類患者的NAs費用和IFN費用均低于同類患者保肝藥費，也低于HP-based患者的保肝藥費(表3)。

4.3類治療模式患者的藥費構成

HP-based患者的藥費比例中，保肝藥費占絕對優勢(46.90%～84.46%)，且有上升趨勢；IFN-HP中，以IFN費用為主(25.95%～69.59%)，并逐年增加，保肝藥費比例穩定在24.42%～42.03%；NAs-HP中，保肝藥費比例仍具優勢(41.64%～57.07%)，而NAs費用比例在15%左右波動(圖2)。

討 論

與傳統線性聚類方法相比，SOM為自組織性和非線性映射的原理，其穩健性好、自適應性強、適合多種類型變量，并可提供聚類變量重要性從而避免聚類結果受主觀因素影響[12]。本研究采用SOM 對CHB住院患者的治療模式進行聚類，從多維度綜合考量了CHB患者在治療過程中各類治療方案單用或聯用的復雜情況，最后將治療模式聚為3類。聚類結果顯示，2008-2012年廣州地區CHB住院患者中HP-based仍占主導優勢，這可能與我國南方地區中醫藥文化大背景有著密切關系。循證醫學證據提示，抗病毒治療可以減少CHB患者發生乙肝相關不良結局的風險[13]，國際和國內CHB防治指南均推薦抗病毒治療作為CHB患者首要的治療策略。而本研究發現，雖然2010年后NAs-HP患者的比例明顯增加，但在2012年也僅占34.19%，且抗病毒治療(NAs-HP與IFN-HP)患者的比例在前四年均低于50%，2012年增至63.52%。這與2009年山東李寧寧報道的CHB住院患者使用NAs比例占28.7%，抗病毒治療比例占50.9%相似[14]。提示CHB患者抗病毒治療現狀正逐年改善，但NAs的使用率仍處于較低水平。

表2 2008-2012年5543名CHB住院患者治療模式聚類結果

表3 3類治療模式患者的費用情況

*：表中數據為中位數(四分位間距)，檢驗為秩和檢驗。

本研究顯示，雖然總體上NAs治療患者比例不高，但2010年后該人群比例呈現增加趨勢。這可能與廣州市醫保名錄的變化，增加NAs報銷比例有關。自2005年拉米夫定進入廣東省醫保目錄后，2011年7月廣州市實行新版醫保目錄，將恩替卡韋、阿德福韋酯和替比夫定納入新醫保目錄。邱倩的研究也發現，新醫保政策實施后，北京CHB住院醫保患者抗病毒藥使用率從不足50%增加至61.8%[15]，也提示了醫保政策對抗病毒藥使用有重要影響。

圖1 2008-2012年三類治療模式患者比例的變化趨勢

圖2 2008-2012年3類治療模式藥費構成

本研究3類治療模式的住院總費用與北京、廣州之前報道的CHB住院患者的人均醫療成本分別為11141.16元和9888.12元相差不大[16]。此外，抗病毒治療的住院總費用和總藥費均高于HP-based患者。然而，進一步分析藥費構成發現，抗病毒治療中，保肝藥和其他藥費占相當大的比例，特別是NAs-HP患者，五年間保肝藥和其他藥費持續為總藥費的主要來源，而NAs費用僅占約15%。這一比例與北京CHB住院患者的結果接近(抗病毒藥費占總藥費的22.4%)[15]。這些結果提示盡管NAs-HP患者的住院總費用及總藥費偏高，但目前NAs費用并不是該類治療模式患者藥物經濟負擔加重的最主要原因。因此，醫保政策應適當增加NAs報銷比例，促進NAs的使用率。此外，本研究也顯示抗病毒治療患者病情嚴重、住院天數長，考慮到CHB患者各類治療方案的成本效果，更應在CHB病程早期及時開展長期規范的抗病毒治療，從而減緩疾病進展，降低疾病負擔。

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