空間回歸方法在慢性病研究中的應用進展*

葉子容 陳 佳 周 鼒 方 亞△

隨著社會經濟的發展和人們生活方式的轉變，慢性病發病率不斷攀升，已成為嚴重困擾個人、家庭和社會的焦點問題。在世界范圍內，2010年估計有3450萬人死于慢性病，較20年前有明顯的增加[1]。目前我國慢性病患者已超過2億人，占總人口的20%以上，其中，2012年我國18歲及以上成人高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病患病率分別為25.3%、9.7%、9.9%，各類慢性病患病率居高不下[2]。更為嚴重的是，慢性病的病程長，難治愈，嚴重影響居民的生活質量。除了慢性病本身，其并發癥的防制也耗費大量的資源，給個人、家庭及社會帶來的經濟負擔已成為一個突出問題[3]。為了能夠更好地預防慢性病，該領域的相關研究一直倍受關注。近年來，有研究表明慢性病的發生往往呈現空間聚集性，其發病存在明顯的地區差異，說明疾病的發生發展與地理環境因素緊密相關[4]。而在慢性病危險因素的研究中，傳統回歸方法忽略了與疾病發生息息相關的地理信息[5-6]，同時，傳統方法往往基于研究樣本相互獨立的假定，缺乏分析具有空間自相關性數據的能力。空間回歸方法則可以很好地解決上述問題，其目的在于探索慢性病的發生與空間相關變量的關系，并與GIS(geographic information system)結合，將結果以可視化的形式呈現。另外，空間回歸可以有效控制空間混雜因素，是慢性病發病因果關系研究的一種推進。

空間回歸方法自20世紀90年代被廣泛應用于健康相關問題的研究，尤其是研究傳染病的影響因素[7-9]。隨著慢性病成為人類健康的第一大威脅，空間回歸方法也逐步被應用于慢性病的研究，這些方法可以依據其參數估計的原理歸為兩類，即基于頻率估計的空間回歸模型和基于貝葉斯估計的空間回歸模型，前者主要包括多水平模型、空間自回歸模型、地理加權回歸模型，后者包括BYM模型(Besag York and Molliè Model)和廣義結構可加回歸模型。本文旨在梳理空間回歸方法在慢性病研究中的應用進展，并比較各方法的優缺點。

基于頻率估計的空間回歸模型

1.多水平模型

多水平模型適用于具有層次結構特征的數據，其將傳統回歸方法原來的單一隨機誤差分解到與數據層次結構相對應的各水平上，使得該方法比一般線性回歸模型放松了樣本相互獨立的前提假定。因此，多水平模型廣泛應用于慢性病危險因素的空間研究，它同時考慮了個體水平和區域水平的危險因素對慢性病發病的影響，具有識別區域水平影響因素效應的能力[10]。其中，以多水平logistic回歸模型應用最為廣泛[11-14]，如Yu Xu等人基于中國非傳染病監測系統開展的糖尿病與居住地、居住地經濟水平、社會環境等區域影響因素的關系研究[12]。同時，在研究單位時間、單位空間內某種慢性病發病的影響因素時，由于事件發生概率較小，這類數據往往服從Poisson分布，需要進一步采用多水平Poisson回歸模型，如A.Bocquier等人開展的根據小區域尺度的地理因素對糖尿病治療率影響的研究[15]。

然而，基于縱向數據的慢性病危險因素研究在因果推斷的研究上更具有說服力，為實現這一目的，Maigeng Zhou等人應用多水平負二項回歸模型，基于全國代表性數據，首次同時研究時間和空間變量對糖尿病死亡率的影響[16]。該研究將以往局限于截面數據的多水平回歸模型拓展到了基于縱向數據的應用，實現了基于時空二維數據的危險因素探索。

2.空間自回歸模型

在分析具有區域與個體兩個層次的數據時，多水平模型可以很好地解決樣本間互不獨立的問題，但是，很多流行病學研究，地理區域劃分清晰、互相接壤，并且互相影響，存在較強空間自相關性，需要空間回歸的研究方法將地理空間當成互有聯系的整體，以充分描述和解釋空間變量對慢性病的影響。其中，空間自回歸模型(simultaneous autoregressive models,SAR)就是一種解決空間自相關性的回歸模型，它包括含因變量空間滯后項的空間滯后模型(spatial lag model,SLM)、含誤差項空間滯后項的空間誤差模型(spatial error model,SEM)及同時含有空間滯后項和誤差項空間滯后項的空間杜賓模型(spatial Durbin model,SDM)[17]。實際研究中，可根據殘差是否獨立、拉格朗日乘數和穩健拉格朗日乘數是否有統計學意義、R2大小、信息準則量(AIC、SC)大小等對模型進行評價及篩選，最終將模型設定為SLM、SEM或SDM[18]。SAR模型因此也被用于解決慢性病空間數據存在空間自相關性的問題[19-21]，如基于小尺度區域，Adam Drewnowski等人應用SAR模型研究糖尿病發病率與社會經濟水平和飲食環境變量的關系，該研究很好地克服了空間自相關的問題，最終為制定以社區為基礎的糖尿病預防控制措施提供依據[19]。

3.地理加權回歸模型

SAR模型考慮了鄰近區域因變量互相之間潛在的影響，但是其回歸系數不隨空間位置的變化而變化，因此其本質是一個全局回歸模型。而慢性病的發生往往存在外生性相互作用的效應，即某研究單元的因變量受鄰近單元自變量影響[22]。為了解決這一問題，Brunsdon等人于1998年提出了地理加權回歸模型(geographically weighted regression，GWR)[23]。GWR的原理是，基于空間研究局部光滑的思想，將數據的空間結構嵌入回歸模型中，使得模型回歸參數變為觀察點的地理位置函數[24]。與OLS回歸全局估計相比，該模型的優勢是，它是一種局部估計模型，可以充分展現影響因素對疾病發生發展的影響隨空間變化的趨勢，因此，GWR模型在慢性病的研究中常用于空間異質性的診斷，以及探索慢性病的發病和社會人口學、社會經濟學、環境相關變量及食物可及性等因素的關系[25-28]。如Carlos Siordia等人利用GWR模型，研究社會經濟學變量與糖尿病的關系，最終發現某些區域貧窮和糖尿病之間沒有相關關系，推翻了傳統研究中對于貧窮與糖尿病關系的認識[25]。可見，GWR模型正是利用局部回歸系數解釋了自變量和因變量之間關系的空間異質性。Aletta Dijkstra等人及Chan等人更是分別從預測準確率和模型擬合優度兩個角度對GWR模型與OLS回歸進行比較，發現GWR模型均優于OLS回歸[27,29]。

但是GWR也存在不足，其一，模型源于一般線性模型，所以不適用于事件發生數較小的慢性病研究；其次，GWR模型假設所有研究自變量與因變量之間均存在空間異質性，而這與實際情況相背離。針對上述問題，Nakaya等人對GWR模型進行了延伸，提出地理加權泊松回歸(geographically weighted Poisson regression，GWPR)，以及對GWPR模型的延伸模型即半參數地理加權泊松回歸(semi-parametric GWPR,sGWPR)，該模型同時考慮了區域可變回歸系數和全局穩定回歸系數兩部分[30]。

需要注意的是，無論是GWR還是GWPR，在建模過程中都面臨兩個重要而困難的問題：空間權函數的設定和最優寬帶的選擇。其中，較為普遍的空間權函數有三種[23]，見表1。

表1 空間權重函數比較

dij是點i和j在空間上的距離，而θ是核寬帶。距離閾值法是最簡單的空間權函數，但是其空間權重在距離θ點出現突變，與空間的平滑性和漸變性相悖，較少被使用。而bi-square函數法因其計算消耗較小，往往在大樣本分析中優于高斯函數。事實上，相比于空間權函數的選擇，不同寬帶對于模型最后的估計結果影響更大。寬帶決定了核區域的大小，所以，較大的寬帶所估計的參數具有較小的空間差異，而較小的寬帶則會帶來較大的局部變異，使得參數估計結果的置信區間變大。對于寬帶的選擇，目前缺乏統一的標準，研究者常以最小赤池信息準則(AIC)來選擇最優寬帶[31]。

基于貝葉斯估計的空間回歸模型

由于每一個區域所特有的信息可以當作先驗信息，因此貝葉斯模型具備研究空間問題的能力。同時，貝葉斯模型可以檢驗出疾病與危險因素之間是否具有空間相關效應，進而有選擇地估計變量的空間效應，從而優于前述頻率估計方法的空間回歸模型。此外，基于充分利用空間相關的先驗信息，貝葉斯模型對于粗糙的及缺失的數據有更穩定的參數估計[32]。

1.BYM模型及其拓展

1991年，Besag York和Molliè等對前人的模型進行了拓展，將空間結構化與非結構化的異質性放入模型中，新衍生的模型被Mollie稱為卷積模型(convolution model)。后人為了紀念兩位科學家的貢獻，將該模型命名為BYM模型[33]。早在2007年，BYM模型就已運用于慢性病危險因素及發病率估計的研究[34-35]。近年來，在慢性病的空間研究中，為了同時考慮區域水平和個體水平危險因素的空間相關性，BYM分層模型同時納入固定效應和隨機效應來估計疾病危險因素的影響[36-38]。

進一步地，人類多發的幾種慢性病往往具有相似危險因素、相似空間分布規律，這要求研究者在開展慢性病空間研究時，能夠同時納入多種疾病進行研究，探索疾病間的相互關系。而上述研究多以一種疾病作為目標疾病，為彌補這一不足，有研究者基于BYM框架，應用多疾病自回歸模型(multivariate conditional autoregressive regression,MCAR)或共同成分模型(shared component model,SCM)，達到分析兩種或多種疾病空間模式的目的[39-42]。值得一提的是，在近年來的慢性病空間研究中，SCM受到了越來越多的關注。該模型的基本思想是，許多慢性病有著共同的危險因素，從而潛在的風險變異可以被分解成共同的和特定的風險變異兩部分，其中，共同成分反映多種疾病的共同風險因子，特有成分反映每種疾病特有的隨空間變化的風險因子。Feltbower 等將SCM用于研究兒童急性粒細胞白血病和Ⅰ型糖尿病空間分布的相似性[39]，Havulinna等將SCM用于缺血性中風與急性心力衰竭的空間相似性研究[40]。不僅如此，相比于生態學回歸以及MCAR，SCM估計結果更精確，擬合效果更優[43]。近年來，對于SCM模型的應用有了進一步發展，該方法逐步聚焦于慢性病發病的性別差異研究[43-44]。總體而言，SCM的結果不僅直觀展現了多種疾病共有的相對風險，還展示每一種疾病特有的相對風險，該方法也因此成為病因探索性分析的重要工具[45]。

但是，BYM和SCM在參數估計過程中均涉及高維計算，所以在實際應用中常采用馬爾科夫鏈蒙特卡洛模擬(MCMC)的方法進行參數估計。進一步地，有研究者認為參數先驗分布的選擇是關鍵，若選擇不恰當的先驗信息，可能導致不合理的后驗分布結果[46]，因此，往往需要進行敏感性分析，以確保參數估計結果的穩定性。常用的先驗分布包括，高斯分布、均勻分布、伽馬分布等，近年來研究發現，當研究區域或研究的組數較少時，非中心t分布或半柯西分布是更好的選擇[47]。

2.廣義結構可加回歸

在慢性病的研究領域，無論是基于頻率估計的空間回歸模型還是BYM及其拓展的回歸方法都很好地解決了空間自相關和空間異質性等問題。然而，慢性病的發生發展除了存在不同空間分布的特點外，在時間維度上的流行趨勢也值得關注。因此，空間研究方法需要同時具備控制區域自相關性和時間自相關性的能力。其次，在慢性病發病率預測及危險因素研究中，僅僅控制空間自相關性還遠遠不夠，研究者期望在控制空間自相關性時，能夠量化這種空間差異，從而揭示疾病發病風險的空間模式。為了實現上述兩個目標，在廣義可加模型(generalized additive models,GAM)的基礎上利用馬爾科夫鏈蒙特卡洛模擬進行貝葉斯推斷的回歸方法得到發展，該回歸模型被命名為廣義結構可加回歸(generalized structured additive regression，STAR)[48]。STAR可以同時納入具有非線性隨機效應的時間協變量以及空間協變量，并利用懲罰曲線、馬爾科夫隨機場、高斯隨機場等方法來擬合協變量的隨機效應[49]。Chien等人多次將STAR模型運用于慢性病的研究中，于2013-2015年基于美國郡縣水平先后研究乳腺癌病死率的時空特征[50]，美國哮喘發病的時空差異[51]，PM2.5對糖尿病的影響[52]。在上述研究中，研究者分別運用二階段樣條的懲罰曲線來估計時間協變量的隨機效應，以及馬爾科夫隨機場來擬合模型的空間效應，在控制時間相關和空間相關的同時，也量化了疾病發生風險的時間差異和空間差異。

小 結

近年來，空間回歸方法被逐步運用于慢性病發病率的預測、危險因素探討、區域分布模式探索等研究。在不斷探索的過程中，空間回歸方法也得到長足的發展。始于多水平模型，放松了經典OLS模型樣本獨立的假設，使得用于空間研究的數據得到更準確及穩定的估計；之后，以SAR模型及GWR模型為代表的生態學回歸則充分考慮了空間自相關性和相鄰區域的相互作用，是空間回歸研究方法的一大進步。隨后，空間回歸方法的發展從基于頻率估計轉向基于貝葉斯估計的回歸模型的發展。基于貝葉斯估計的方法，從BYM到SCM等，都很好地克服了空間數據有缺失、較粗糙等問題，保證了估計結果的穩定。STAR模型同時考慮時間效應和空間效應，很好地將時間空間結合在一起，既控制了時間、空間的相關性對模型估計結果的影響，也量化了疾病發生發展在時空維度上的差異。

總體而言，隨著空間統計分析軟件的革新、數據采集空間定位的精細化、空間統計學研究人員水平的提升，空間回歸方法在慢性病研究中的應用也不斷發展，主要趨勢有：第一，加強獲取時空維度的數據，開展時間空間相結合的研究，以便深入理解疾病的病因及個體與環境的作用機制；第二，結合健康及流行病學的理論，進一步探索空間分析中生成空間權重矩陣的方法，并證實其合理性；第三，提高數據搜集的精細化，進一步細化空間分析尺度，基于空間層面開展探索性研究；最后，不斷積累空間數據、時空數據，繼續推動空間大數據、時空大數據的發展。

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