改進非劣分類遺傳算法對鹽酸雷尼替丁脈沖片多目標區間優化策略及效果評價

武 鵬 趙 磊,2 張 潔 范 瑾 李文瀚 潘金花 仇麗霞△

鹽酸雷尼替丁能夠抑制基礎胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，還可抑制胃蛋白酶的分泌。睡前服用，經過一段時間的釋藥時滯，可在午夜發生酸突破現象時脈沖釋放，有效抑制夜間酸突破[1]，避免病人夜間服藥，從而提高病人的依從性。這種能夠按照疾病的節律變化定時、定量給藥的制劑稱為脈沖釋藥制劑[2]。釋藥時滯指藥物服用后到藥物開始釋放后累積釋藥量小于10%的時間，這段時間也稱為時滯期，藥物在時滯期內不釋放或少量釋放，《藥典標準》要求：釋藥時滯達到某一指定范圍、指定時間累積釋放度達到最大。那么，釋藥時滯和累積釋放度如何才能滿足《藥典標準》的要求呢？這涉及到統計分析的多目標區間優化[3-4]問題。目前，我國對脈沖釋藥制劑的研究尚處于實驗階段，在處方優化分析方法上也不成熟，主要采用響應面分析方法構建空間響應面，并繪制重疊等高線圖尋優，給出一個解方案。該法在選取優化方案時，既存在主觀性，又違背了多目標Pareto非劣解集的原則，同時也沒有考慮區間優化目標的特點，甚至出現釋藥時滯達不到目標要求。2002年Deb等提出改進非劣分類遺傳算法(non-do min ated sorting genetic algorithm-II,NSGA-II)進行多目標優化[5]，能給出多目標Pareto非劣解集[4,6-9]，但并不能直接對區間目標進行優化。本文通過改變優化策略，將區間均值代替區間目標，將區間優化轉換為確定值優化，再利用NSGA-II搜索解的隨機性特點，在其區間均值附近給出多目標的Pareto非劣解集，達到多目標區間優化的目的，為脈沖釋藥制劑處方的多目標區間優化提供一個更為合理、科學的統計學方法。

資料與方法

1.資料

鹽酸雷尼替丁脈沖片脈沖釋藥主要是通過外部的包衣控制的，影響該藥包衣的主要因素有：乙基纖維素在包衣中所占的比重(X1)和包衣增重水平(X2)，考察脈沖片的釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)，要求釋藥時滯(Y1)達到210分鐘～270分鐘，時滯后2小時的累積釋放度(Y2)盡可能大。該例中，兩個需要優化的目標函數一個為區間范圍，另一個為最大值。采用兩因素三水平的析因設計見表1，析因設計試驗結果見表2。

表1 析因設計表

表2 析因設計試驗結果

從表2中可以看出，按照試驗設計選擇的試驗點進行試驗，并沒有出現使兩個目標同時達到規定要求的方案，因此對其進行處方優化選擇滿足要求的解方案。

2.方法

(1)模型建立方法

以釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)為應變量，包衣中乙基纖維素占比重(X1)和包衣增重水平(X2)為自變量，建立二次多項式模型，表達式如下：

(2)區間優化目標的轉換及目標函數

(3)模型建立與優化統計

軟件模型建立使用SAS 9.2。采用課題組創建的MATLAB外掛工具箱——SGALABbeta5008完成NSGA-Ⅱ算法。

SGALABbeta5008外掛工具箱參數設置為：最大進化代數為100代，初始種群數30個，單點交叉概率為0.8，變異概率為0.05，隨機搜索30次。

結 果

建立包衣中乙基纖維素所占比重(X1)和包衣增重水平(X2)為自變量與釋藥時滯(Y1)和時滯后的累積釋放度(Y2)間的關系。經多因素篩選，所得到二次多項式模型如下(采用后退法建立模型α=0.10)：

1.NSGA-Ⅱ對鹽酸雷尼替丁脈沖片處方優化

由于所優化的目標函數是某個區間范圍，而現有的NSGA-Ⅱ優化程序只能優化最大值問題，因此需要對目標函數進行轉換，選擇約束范圍的中間點作為最大值點進行優化，目標函數的轉換如下：

Q1=-[(-322.389+6.078X1+6.500X2)-240]2

使用MATLAB遺傳算法SGALABbeta5008外掛工具箱，對轉換后的兩個目標函數進行優化，隨機搜索30次尋找Pareto最優解集。

圖1 最大適應度進化圖

圖2 平均適應度進化圖

由最大適應度和平均適應度進化圖1和圖2可知，多目標遺傳算法NSGA-Ⅱ在進化5代左右后，搜索趨于穩定；說明NSGA-Ⅱ具有動態性和良好的收斂性。NSGA-Ⅱ隨機搜索的30個Pareto非劣解見表3。

表3 鹽酸雷尼替丁Pareto非劣解集

從表3中可以看出，30號方案中當包衣中乙基纖維素所占比重達到80.07%且包衣增重水平達到7.29%的時候，鹽酸雷尼替丁脈沖片的釋藥時滯達到211.62分鐘，且時滯后的累積釋放度可達到91.11%。經過NSGA-II優化隨機搜索的30個Pareto最優解中，有23個解方案的釋藥時滯達到了210～270分鐘且時滯后的累計釋放度大于80%。

2.優化效果比較

原文方案中，當乙基纖維素在包衣中所占比例為78.75%，包衣增重水平為7%時，所得釋藥時滯為203.51分鐘，累積釋放度為95.57%，但其釋藥時滯不在規定的210～270分鐘范圍內，未達到目標要求。從臨床藥用角度看，鹽酸雷尼替丁脈沖片主要是抑制夜間酸突破，睡前服用后的釋藥時滯控制非常重要，如果釋藥時滯低于目標下限，有效成分就會提前脈沖釋放，而不能在午夜酸突破時達到最理想的釋放狀態，雷尼替丁的臨床效果不能最大化。本文2、30號兩個非劣解方案中：2號方案在乙基纖維素包衣占比例80.76%，包衣增重水平為6.83%時，所得釋藥時滯為212.86分鐘，累積釋放度為90.58%。30號方案則是當乙基纖維素在包衣中所占比例為80.07%，包衣增重水平為7.29%時，得釋藥時滯為211.62分鐘，累積釋放度為91.11%。兩個方案的釋藥時滯均達到規定的標準，且累積釋放度均達到90%以上。

表4 選取方案與原文結果的比較

原文獻使用響應面分析法獲得最優處方，通過構建的空間響應面和重疊等高線圖觀察分析尋找最優處方，得到的優化方案不僅沒有達到規定的時滯范圍，而且選取一解作為最優方案違背了多目標優化的原則。而利用NSGA-II優化轉變后的目標函數所得到的結果與原文結果相比更為合理，且得到的一系列Pareto非劣解大部分都分布在規定的區間范圍內。因此，使用NSGA-II對轉換后的目標函數進行處方優化效果更加令人滿意。

討 論

本文由于條件所限僅進行了探索性研究而未能進行回代驗證，因此還需進一步進行實例驗證；且現有的MATLAB遺傳算法工具箱無法直接解決多目標區間優化問題，需要編寫直接解決該問題的優化程序，對MATLAB工具箱進行完善。

結 論

本研究通過新的優化方法對轉換后的目標函數進行優化，研究區間均值代替區間目標后，再利用NSGA-II對轉換后的目標函數進行優化，在處理脈沖釋藥制劑多目標區間優化問題時，得到的結果較為滿意。同時也克服了當前脈沖釋藥制劑處方優化方法只能得到唯一解的弊端，為研究者提供一個可供選擇的Pareto非劣解集。因此，優化策略的轉變結合NSGA-II可作為脈沖釋藥制劑處方優化的一種更為合理和科學的方法。

[1] Peghini PL，Katz PO，Bracy NA，et al.Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors.Am J Gastroenterol，1998，93( 5):763-767.

[2] 吳芳,張志榮.定時脈沖釋藥系統.藥學進展,2001,25(5):279-283.

[3] 徐彥杰,仇麗霞.廣義估計方程與多目標遺傳算法在緩控釋制劑處方優化中的研究.山西醫科大學,2012:1-45.

[4] 仇麗霞.基于遺傳算法的最優決策值選擇及醫藥學應用研究.山西醫科大學博士論文.2007.

[5] Deb K,Pratap A,Agarwal S.Mrystivan T.A fast and elitist multi-objective genetic algorithm:NSGA-II.IEEE Transactions on Evolutionary Computation,2002,6(2):182-197.

[6] 崔遜學.多目標進化算法及應用.北京:國防工業出版社,2006.

[7] 李敏強,等.遺傳算法的基本理論與應用.北京:科學出版社,2002.

[8] Edward B.Magrab.著.高會生,等譯.MATLAB原理與工程應用.第2版.北京:電子工業出版社,2006.

[9] 盧香清,譚迎軍,有關多目標遺傳算法的研究,南陽師范學校學報(自然科學版),2004,(3):62-64.

[10]Pallab R,Aliasgar S.Statistical optimization of ranitidine HCL floating pulsatile delivery system for chronotherapy of nocturnal acid breakthrough.European Journal of Pharmaceutical Science,2009,37:363-369.