競爭風險數據中累積發生率置信區間的估計研究*

陳金寶 侯雅文 陳 征△

在疾病的預后研究中，觀察到的終點事件往往不止一種，并且各終點事件呈相互競爭狀態，稱為競爭風險 (competing risks)[1-4]。例如在SARS流行期間，患者從入院接受治療到研究結束，可能出現治愈和死亡這兩個競爭的終點事件[5]。累積發生率 (cumulative incidence function,CIF) 是描述性競爭風險分析中最重要的指標之一[6]，CIF置信區間是可以按預先給定的概率 (95%、99%等) 確定包含CIF的一個范圍，一般可表示為 (L,U)，分別表示區間下限 (L≥ 0) 和區間上限 (U≤ 1)。經典CIF區間是基于假定CIF近似服從正態分布構造得到的，然而卻可能出現區間下限L<0或區間上限U> 1越界的異常情況，特別是在小樣本時[7]，而邏輯轉換[7]、反正弦平方根轉換[10]可以避免區間出現越界情況。對此本文將基于對CIF進行不同轉換，分別為線性轉換 (經典)、對數轉換、雙對數轉換、反正弦平方根轉換以及邏輯轉換[8-9]，構造5種不同形式的置信區間，均先構造CIF轉換形式置信區間，再轉換為其原尺度下的置信區間。然后基于不同區間可信度 (90%、95%和99%)、事件發生率、樣本量、刪失率以及多個時刻點t上，通過模擬研究，綜合評價和比較上述5種置信區間的錯誤覆蓋率，最后進行一個實例分析。

方法介紹

本文研究只有一個組別，假設樣本量為n，可能發生的終點事件有K種，第j個個體的觀測數據為(tj,δj),j=1,2,…,n。Tj和Cj分別表示第j個個體的生存時間和刪失時間，并且Tj和Cj相互獨立，則tj=min(Tj,Cj)，δj=I(Tj≤Cj)，I(·)為指示變量，如果觀測到個體發生終點事件(包括興趣事件和競爭事件)，則定義為對應第k種終點事件，k=1,2,…,K，否則為右刪失。競爭風險中CIF是指在給定時刻點t之前，發生第k種終點事件的失效概率，則第k種終點事件CIF估計式為：

其中dj表示在時間tj上合并所有終點事件類型的事件數。設定置信區間可信度為1-α，則時刻點t上CIF的線性轉換 (經典) 100(1-α)%的雙側置信區間 (CIline) 為：

(1)

由置信區間的一般形式，可以構造如下分別基于對數轉換、雙對數轉換、反正弦平方根轉換以及邏輯轉換的CIF置信區間，這四種置信區間均是非對稱區間。

(2)

(3)

(4)

(5)

模擬研究

通過Monte-Carlo模擬比較上述5種置信區間的性能。模擬研究只有一組，設定樣本量為50，100和200，生存時間分布服從參數為1的指數分布，刪失時間分布服從均勻分布U(0,a)，改變a值獲得不同刪失率 (0%、10%、20%、30%、40%、50%和60%)。假定競爭風險模擬數據[12]只有一個興趣事件 (類型1) 和一個競爭事件 (類型2)，則興趣事件和競爭事件理論CIF分別為I1(t)=p1(1-e-t)和I2(t)=(1-p1)(1-e-t)，其中p1和1-p1分別表示興趣事件和競爭事件最大的事件發生概率，p1取值為0.4、0.6和0.8。通過預模擬實驗發現，模擬數據時間四分位數近似為0.25、0.60和0.95，所以模擬比較的三個時間點t為0.25、0.60和0.95。雙側置信區間范圍為90%、95%和99%，對應的檢驗水準α為0.10、0.05和0.01。通過判斷興趣事件CIF的置信區間是否包含興趣事件理論CIF，定義評價指標為錯誤覆蓋率，模擬循環次數為10000次。

為了能更加清晰綜合評價5種轉換置信區間的表現，使用方差分析技術 (ANOVA)[13]綜合評價錯誤覆蓋率。首先定義錯誤覆蓋率減去檢驗水準作為結果變量M，即最終評價指標為平均偏差，不同置信區間范圍有不同檢驗水準。方法表現越好則其期望E(M) 越接近于常數0。模型中考慮了4個影響因素：Test、P1、Num、Cen和T，分別代表5種置信區間形式、3種興趣事件最大發生概率、3種樣本量、7種刪失率和3種時刻點t，擬合不同的不帶截距項模型。模型1表示在控制了其他影響因素下，研究不同興趣事件最大發生概率對不同置信區間的影響，模型2～4與1類似，而模型5是控制所有影響因素，研究不同置信區間的邊際效應。

模型1:E(M)=Test×P1+Num+Cen+T;

模型2:E(M)=Test×Num+P1+Cen+T;

模型3:E(M)=Test×Cen+Num+P1+T;

模型4:E(M)=Test×T+Cen+Num+P1;

模型5:E(M)=Test+Cen+Num+P1+T。

表1是不同區間范圍下，5種CIF置信區間形式分別擬合模型1～5的平均偏差。不同區間范圍下，CIline相比于其他置信區間都有著最大正數平均偏差，即有著最大的錯誤覆蓋率；CIarcsin次之，且輕微高估錯誤覆蓋率；CIlogit有最小負數平均偏差，顯得過于保守；CIlog顯得不穩健，在90%和95%范圍輕微保守，而99%范圍則輕微高估；CIloglog輕微保守，最接近于常數0，顯得最為穩健可靠。不同模型下，從模型1看出隨著興趣事件最大發生概率的增大，5種方法基本都呈現越接近0的趨勢；模型2看出隨著樣本量的增加，除了CIarcsin在90%時遠離0，其余情況5種區間基本都呈現越接近于0的趨勢；模型3看出5種區間的變化趨勢波動，但依舊可以發現CIloglog顯得最為穩健可靠，特別是在高刪失時；模型4看出5種區間變化趨勢不一，但CIloglog總是和大多數的區間變化趨勢保持一致；模型5結果基本和不同區間范圍的結果一致。

實例分析

一項關于霍奇金病患者的治療研究[14]，隨訪時間從1968年到1986年。采用外周血液移植治療方式共有49人，興趣事件是移植后發生慢性移植物抗宿主反應 (n=45)，移植后死亡或復發是競爭事件 (n=3)，其余為右刪失 (n=1)。對外周血液移植治療第0.5、0.75和1年求其CIF值的5種雙側95%置信區間。從各時刻點區間看出 (圖1)，時刻點越大區間寬度越小，除CIline外其余置信區間均非對稱。在第0.5和0.75年5種置信區間上下限均未出現越界情形，然而在第1年時，CIlog上限L=1.007和CIline上限L=1.003均出現了大于1的異常情況，CIarcsin、CIlogit和CIloglog上限L分別為0.982、0.972和0.971，均保持在[0，1]范圍內，很好地克服出現越界情況，結合模擬研究，推薦以CIloglog為準。

表1 ANOVA技術綜合評價3種不同范圍的5種CIF置信區間的模擬結果的平均偏差

P1：擬合模型1；Num：擬合模型2；Cen：擬合模型3；T：擬合模型4；最后一行：擬合模型5。

圖1 外周血液組CIF及其95%CI范圍

討 論

在疾病的預后研究中，競爭風險型數據是常見的生存壽命數據類型之一，并且其CIF是最重要的描述性指標，因此準確地給出其100(1-α)%雙側置信區間也是重要的，然而CIline(經典) 上限可能出現越界的異常情形，對此考慮了對CIF進行對數轉換、雙對數轉換、反正弦平方根轉換以及邏輯轉換來構造置信區間，后三種可以有效地避免越界情形的出現。根據模擬結果，CIline和CIarcsin均有較大的正數偏差，CIlog則易出現波動，CIlogit有最小負數偏差，只有CIloglog偏差最接近于期望常數0，顯得最為穩健可靠。實例分析中發現CIline和CIlog無法克服出現越界情況，且CIlog表現不穩定，CIarcsin、CIlogit和CIloglog則很好地克服出現越界情況。值得注意，當高刪失率或小樣本時，CIloglog均表現相對穩健較佳，另外小樣本下CIarcsin表現也相對穩健較佳。在醫學研究中，特別是當數據是小樣本或高刪失時，要謹慎使用CIline(經典)。另外，也可以利用置信區間上下限值，對兩組間時刻點上CIF進行差異性比較的初步分析。

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