氣溫對蘭州市手足口病發病的滯后效應研究*

王金玉 李 盛 董繼元 馬漢平 李守禹 李 普 張 薇 張曉宇 蘇延軍 李守凱

手足口病( Hand,foot and mouth disease，HFMD)是腸道病毒引起的常見傳染病之一，主要發病期在 5～7月，發病人群主要集中于5歲以下兒童，男性發病高于女性，病原體主要為柯薩奇病毒A16型 (CA16) 和腸道病毒71型 (EV71) ，重癥及死亡病例主要由EV71引起[1-2]。該病已成為很多國家和地區，特別是亞太地區重要的公共衛生問題[3]。近年來的研究表明，氣象條件是影響手足口病發生和流行的重要因素之一，手足口病發病與氣溫、降水量、相對濕度、日照時數呈正相關，與氣壓、風速呈負相關[4-8]。但目前相關研究大多使用周或月發病數，研究的時間尺度不夠精細，忽略了氣象因素的影響具有一定的滯后性。同時，研究區域主要集中在我國沿海城市和一些經濟相對發達的地區，對于半干旱地區報道較少，更鮮有氣象因素對手足口病發病滯后的性別和年齡別差異分析。隨著全球氣候變暖，干旱地區氣溫上升的速率遠遠快于其他地區，而眾多氣象因子中以日均氣溫對手足口病的影響最大[9]。因此，本研究收集2008-2015年蘭州市手足口病日發病資料及同期氣象資料數據，采用分布滯后非線性模型(distributed lag non-linear models，DLNM)分析日均氣溫對手足口病發病的影響及其滯后效應，同時分析了日均氣溫與手足口病發病相關性的性別、年齡別差異[10-11]。

資料與方法

1.資料來源

2008 年1月至2015年12月蘭州市手足口病逐日發病數據來源于全國傳染病報告信息管理系統，由蘭州市疾病預防控制中心負責收集。同期每日氣象數據由甘肅省氣象局提供，包括氣溫、氣壓、風速、相對濕度的日均值和日降水量。

2.統計學分析

log[E(Yt)]=α+βTEMt,l+ns(presst,df=3)+ns(raint,df=3)+ns(Timet,df=7/year)+γDOWt

式中:Yt是第t天發病人數；α為常數項；TEMt,l是應用 DLNM 中的“cross-basis”函數獲得的關于溫度的二維矩陣，β是回歸模型中的解釋變量系數；ns(presst，df=3)指的是使用自由度為3的自然立方樣條曲線去控制氣壓的影響；ns(raint，df=3)指的是使用自由度為3的自然立方樣條曲線去控制降水量的影響，Time作為一個新設的時間序數變量，將其引人自然立方樣條函數來控制季節趨勢和長期趨勢；ns(Timet，df=7)是利用每年自由度等于7的自然立方樣條曲線去控制季節性和長期趨勢的影響；DOWt是第t天為星期幾的啞變量。參照相關研究，選取最大滯后時間為14d，以日均氣溫的中位數(P50)作為參照值，計算不同氣溫時、不同的滯后時間下的RR值：若β為回歸模型中的解釋變量系數，溫度在整個滯后時間內對手足口病發病的相對危險度可計算為exp(β)。在計算日均氣溫對手足口病的影響時，以低溫(P5)和高溫(P95)分別相對于氣溫P50的相對危險度(RR)來評估冷熱效應及累積冷熱效應。

結 果

1.一般情況

蘭州市2008-2015年共報告手足口病例25644例，日均發病12.01例；其中男性15729例，女性9915例，男女性別比為1.59:1。0～5歲組病例最多，有20177例，占78.68%。同期氣壓、氣溫、相對濕度、降水量、風速日均值分別為848.38 kPa、11.11 ℃、49.90%、0.83 mm、1.27 m/s。見表1。

表1 2008-2015年蘭州市氣象因子和手足口病日發病人數描述性統計

2.氣象因子和手足口病日發病人數相關性分析

手足口病日均發病人數與氣溫、氣壓、降水量、相對濕度、風速之間的相關性均有統計學意義(P<0.05)，其中與氣溫、降水量、風速呈正相關，與氣壓呈負相關，以氣溫對手足口病發病影響最為顯著(r=0.528)。見表2。

3.不同滯后時間日均氣溫對手足口病發病數的影響

將2008-2015年日均氣溫與手足口病日發病數進行DLNM建模擬合，最大滯后時間設定為14d，觀察每一個滯后日氣溫對手足口病發病數的影響，得到不同滯后氣溫效應的三維圖(圖1)。如圖1所示，日均氣溫在不同滯后日與手足口病發病數呈非線性關系，不同日均氣溫與手足口病的關聯強度隨滯后時間變化而變化，當氣溫為20.3℃，滯后9 d 時RR值最大，為 1.49( 95%CI:1.21～1.83)。氣溫在滯后14 d 內對手足口病影響的累積效應如圖2所示大致呈倒“U”型，發病風險在20.3℃以下隨溫度升高而升高，高于20.3℃時下降，在13.0℃～25.3℃發病風險有統計學意義。

表2 氣象因子與手足口病的相關分析

*：P<0.05

圖1 日均氣溫在不同滯后日與手足口病風險關聯三維圖

圖2 日均氣溫與手足口病風險關聯劑量-反應圖

4.冷效應和熱效應在不同滯后時間對手足口病發病風險的分析

分別以低溫(P5,-5.1℃)和高溫(P95,25.1℃)作為冷效應和熱效應的溫度節點繪制14d滯后曲線圖。如圖3所示，低溫對不同性別、年齡別人群在整個滯后期內的滯后風險效應均無統計學意義。高溫效應有性別、年齡別差異，男性、女性、0～5歲組分別在滯后0～12d、4～13d、2～13d有統計學意義，約在第8～9d達到最高；同時高溫對男性發病風險大于女性，0～5歲組大于6～14歲組；高溫對6～14歲人群在整個滯后期內的效應均無統計學意義。

5.不同滯后日冷、熱效應對不同人群的累積效應

根據DLNM得到不同滯后冷、熱效應對男性、女性、0～5歲、6～14歲人群的累積效應(表3)。低溫對不同性別、年齡別人群在整個滯后期內的累計效應均無統計學意義。高溫對男性在滯后期為0 d至0～14 d內、女性在0～7d至0～14 d、0～5歲組在0～5d至0～14 d的累積效應均有統計學意義，并均在滯后期為0～14 d 的累計效應最大，RR(95%CI)值分別為9.51(3.27～18.02)、7.67(2.18～15.04)、9.66(3.75～17.56)；高溫對6～14歲人群在整個滯后期內的累計效應均無統計學意義。

討 論

一般特征結果顯示，蘭州市手足口病病例以男性較多，高發于0～5歲年齡段，這與相關研究結果一致[1-2]，說明要以男性、0～5歲兒童為重點人群加大蘭州市手足口病的衛生服務，促進兒童健康。

Spearman相關分析結果表明蘭州市主要氣象因子中以日均氣溫與手足口病相關性最為密切(r=0.528)。DLNM結果顯示日均氣溫與手足口病發病的劑量-反應關系呈倒“U”型，發病風險在20.3℃以下隨溫度升高而升高，高于20.3℃時下降；相對于氣溫的中位數13℃，高溫 (25.1℃)能顯著增加手足口病發病風險，而低溫對不同性別、年齡別兒童在整個滯后期內的累計效應均無統計學意義，說明高溫是影響蘭州市手足口病發病的重要因素，這與近年來上海、廣州等地區高溫、高濕是影響手足口病發生流行的重要因素的研究結果并不完全一致[12-16]。這可能與蘭州市特殊的氣候條件有密不可分的關系。蘭州深居內陸，遠離海洋，青藏高原阻擋了偏南暖濕氣流的北上，降水稀少，是典型大陸性溫帶半干旱氣候。手足口發病的高峰期(5-7月)在蘭州地區的降水多是陣性降水天氣，過程較短，過后溫度回升很快，由于氣溫升高的幅度遠遠大于降水的增加幅度，致使水分散失速率加快，蒸發量增大，濕度卻無法增大，高溫、高濕無法同時存在。

圖3 -5.1℃和25.1℃在不同滯后日的風險關聯圖

表3 不同滯后冷、熱效應對不同人群手足口病發病風險累積效應 RR(95%CI)

結果還顯示，高溫對手足口病的發病具有明顯的滯后效應，男性和0～5歲兒童是敏感人群。究其原因，可能包括以下幾方面：(1)合適的環境對于各種致病病原體的生存起到關鍵的作用，溫熱的條件下腸道病毒非常容易生存、復制并且傳播，增加發病風險。(2)手足口病的傳染源主要是患者和隱性感染者。而隱性感染者危害更大，且使發病具有一定的滯后性。研究發現，EV71 感染患兒恢復期大便毒核酸陽性率最長維持6周，重癥患兒甚至長達10周。我國《手足口病預防控制指南(2009 版)》中要求手足口病患兒管理時限為自患兒被發現起至癥狀消失后 1 周。從而使患兒易成為隱性感染者[17]。此外，患兒監護人也是重要的隱性感染者，該部分人群腸道病毒帶毒率在手足口病流行期高達20.10%[18]，且監控難度較大，埋下嚴重的健康隱患，也可能是導致手足口并發病滯后性的原因之一。(3)溫度的變化會引起個體行為發生改變，在溫暖的月份兒童尤其是男孩戶外活動會增多，從而增加暴露風險[19]；同時手足口病高峰期 (5-7月) 病原學以EV71為主[1]，而兒童共享玩具或者其他物品有助于EV71的感染[20-21]，使手足口病發病風險上升，尤其是男孩；再者0～5歲組高溫效應之所以較強可能與其體內血清抗-EV71抗體陽性水平較低相關[3]。綜上所述，高溫可能是通過影響手足口病發病的部分環節(病原體生存繁殖能力、行為習慣、易感人群自身體質)的綜合作用的結果。

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