配伍苦參類制劑在銀屑病治療中有效性及安全性的meta分析*

李 菲 趙春陽 楊立超 姜明燕△

銀屑病是一種普遍的慢性炎癥性皮膚疾病，典型的臨床癥狀為皮膚出現紅色的鱗屑，伴有不同程度的瘙癢，容易發生在頭部及四肢，嚴重影響患者的身心健康[1]。銀屑病在全球范圍內的發病率為0.1%～3%，各種族間存在差異，其中白種人的發病率高于亞洲人[2]。我國在1984年進行了一次銀屑病調查，發現其患病率約為0.12%，且北方高于南方[3]。2008年丁曉嵐等人對我國六省市銀屑病患者進行調查，患病率上升到0.47%[4]。

目前關于銀屑病的發病機制尚無定論，已知的相關因素有遺傳、環境和免疫等，臨床上傳統的治療方案有甲氨蝶呤、環孢素、阿維A以及光化療法等，但存在明顯的毒副作用，如致畸、肝腎及骨髓毒性等[5]。筆者發現中藥苦參治療銀屑病的臨床報道越來越多，其與傳統治療藥物聯用可以有效緩解銀屑病患者的癥狀并提高有效率。由于所納入研究的樣本數量有限，實驗設計也有一定差異，因此本研究對目前已發表的關于苦參類制劑治療銀屑病RCTs研究進行meta分析，以期獲得有關中藥苦參類制劑治療銀屑病的臨床療效和安全性的最佳證據，并為臨床用藥提供一定指導。

材料與方法

1.文獻檢索和檢索詞

檢索Pubmed、Web of Science以及知網、萬方、維普數據庫，收集國內外發表關于苦參類中藥制劑治療銀屑病的臨床對照試驗研究。以“苦參”、“銀屑病”、“牛皮癬”為中文檢索詞，以“kushen”、“sophora”、“psoriasis”為英文檢索詞，進行手工檢索。檢索時間為從各數據庫建庫至2016年12月31日。

2.研究方法

(1)文獻的納入標準

①研究類型：公開發表的臨床隨機對照研究；②研究對象：臨床明確診斷的銀屑病患者，年齡、性別、種族及銀屑病類型等不限；③干預措施：對照組采用阿維A膠囊、雷公藤多苷片、NB-UVB、胸腺五肽、內服中藥等治療方案，試驗組在對照組的基礎上合并使用了苦參類藥物制劑，使用劑量及療程不限；④結局指標：必須包含總有效率。根據患者治療前后銀屑病面積與嚴重程度指數(psoriasis area and severity index,PASI)進行評分，療效指數(%)=(治療前PASI評分-治療后PASI評分)/治療前PASI積分×100%，痊愈為≥90%，顯效為60%～89%，好轉為20%～59%，無效為<20%或皮損無變化，其中痊愈和顯效視為有效，則總有效率=[(痊愈數+顯效數)/總例數×100%]。

(2)文獻的排除標準

①非隨機對照試驗；②研究對象為動物實驗或機制研究；③無明確診斷標準或不包含結局指標的文獻；④試驗組還聯合了其他的治療藥物；⑤重復發表的文獻。

(3)文獻的方法學質量評價

兩名研究者獨立采用改良的JADAD質量評分表對文獻進行質量評價[6]，評價內容包括：①描述隨機序列產生方法及是否恰當；②描述隨機分配方案及是否被很好的隱藏；③是否使用盲法及是否恰當；④是否有失訪和退出人數及是否進行相關描述。

(4)統計學分析

兩名研究者獨立提取文獻中的數據，包括樣本量、性別、年齡、試驗組/對照組治療方案、療程、結局指標。采用State14.0軟件對提取的最終數據進行統計學分析。計算合并后比值比OR及95%CI，文獻間的異質性采用Q檢驗，若P>0.05則說明研究間不具有異質性，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型，分析結果用森林圖表示。采用漏斗圖分析潛在的發表性偏倚。

結 果

按照檢索詞，檢索出311篇文獻，嚴格按照納入及排除標準最終納入15篇符合要求的RCTs研究，流程見圖1，累計包含1332例病例，包括伍用苦參組(試驗組)683例，對照組649例。納入文獻整體質量能夠達到系統評價的標準。15篇文獻涵蓋6種不同的苦參類制劑，分別為苦參素片4篇[7-10]，苦參素膠囊3篇[11-13]，苦參素注射液2篇[14-15]，復方苦參注射液3篇[16-19]，苦參堿葡萄糖注射液1篇[20]及苦參湯藥浴2篇[21-22]，所納入文獻的具體信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 系統評價中納入文獻的具體信息

1.總有效率的系統評價結果

通過對15篇文獻的整體分析，發現各研究間具有良好的同質性(I2=0%,P=0.63)，因此采用固定效應模型，結果顯示試驗組和對照組在療效方面具有顯著性差異(OR=3.73,95%CI=2.81～4.95,P<0.05)，如圖2。

圖2 比較聯用苦參組與對照組總有效率

(1)劑型亞組分析

15篇文獻共涵蓋6種劑型，采用固定效應模型分析，結果顯示各亞組中試驗組的有效率均顯著高于對照苦參素膠囊組(P<0.05)，如圖3，其中發現苦參素膠囊試驗組的療效差異更明顯(OR=6.25,95%CI=2.96～13.22)。

(2)基礎治療方案亞組分析

15篇文獻中對照組所采用的基礎治療方案有一定差異，因此將其分為5類，包括阿維A組9篇[7-12,14,18,20]、內服中藥組2篇[15,21]、NB-UVB組2篇[13,22]、雷公藤多苷片組1篇[16]、胸腺五肽注射液聯用美能組1篇[17]。采用固定效應模型，結果顯示各亞組中試驗組相對于對照組均有顯著性差異(P<0.05)，如圖4。

2.安全性的系統評價結果

8篇文獻進行了不良反應的報道[7,9-12,18,20,22]，包括口干、胃腸道反應以及皮膚干燥瘙癢等，均未發現嚴重不良反應。分析發現各文獻間具有良好的同質性(I2=0%,P=0.76)，因此采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組和對照組在不良反應方面具有顯著性差異(OR=0.58,95%CI=0.39～0.85,P<0.05)，如圖5。

3.偏倚分析

根據漏斗圖分析，研究聯用苦參類制劑對治療銀屑病總有效率的影響，檢驗結果未見明顯發表偏倚，如圖6。

圖3 劑型亞組分析結果

圖4 基礎治療亞組分析結果

圖5 比較聯用苦參組與對照組不良反應發生率

討 論

本研究共納入15篇文獻，收集了目前國內發表的關于伍用中藥苦參類制劑治療銀屑病的RCT研究，結果顯示，聯用苦參類制劑治療銀屑病患者的總有效率顯著高于對照組(OR=3.73,95%CI=2.81～4.95,P<0.05)，提示加用苦參類制劑對治療銀屑病有積極的臨床意義。進一步亞組分析結果顯示，6種苦參類制劑及5種基礎治療方案的療效均顯著高于相應的對照組(P<0.05)，其中發現苦參素膠囊組的療效差異更明顯。同時發現，苦參類制劑也具有較高的安全性，伍用苦參類制劑的不良反應發生率顯著低于對照組(OR=0.58,95%CI=0.39～0.85,P<0.05)。

經研究證實，中藥苦參具有抗病原微生物、抗腫瘤及調節免疫系統的作用[23-24]。有文獻觀察到氧化苦參堿可降低銀屑病小鼠模型中IL-2、TNF-α的水平，同時升高IL-10的水平，進而抑制炎癥細胞的浸潤和表皮細胞的增殖，以達到治療銀屑病的目的[25]。系統評價結果也證實了伍用苦參類制劑在臨床治療銀屑病具有良好效果。對苦參和其他中藥制劑治療銀屑病體內及體外的相關免疫學分子機制有待于今后的研究深入探討。

本研究的優勢在于所納入文獻均為隨機對照試驗，并首次系統評價分析中藥苦參類制劑伍用其他治療手段對治療銀屑病的療效及安全性。同時本研究也具有一定的局限性，包括：(1)15篇文獻雖均稱隨機對照試驗，但未具體描述隨機選取樣本的過程及隨機分配方案的隱藏過程，文獻提供信息不足。(2)納入標準中，并未對銀屑病的類型作要求，但最終所納入文獻大多為尋常型銀屑病，只有王娟考察的紅皮型銀屑病[17]，因此還需更多的臨床隨機對照試驗結果的出現，進而完善對其他類型的銀屑病療效及安全性的考察。(3)苦參作為傳統中醫藥目前應用其治療銀屑病的研究多來自中國，本研究納入文章的研究人群均來自中國，可能存在一定的地域差異，在結果外推時應慎重。因此，苦參制劑對于銀屑病治療效果也有待于其他國家和地區的研究加以評價。

綜上所述，聯用苦參類制劑治療銀屑病可以顯著提高療效，且安全性較高，肯定了苦參類制劑治療銀屑病的臨床作用，值得臨床推廣應用。

[1] Di Meglio P,Villanova F,Nestle FO.Psoriasis.Cold Spring Harb Perspect Med，2014,4(8)：.

[2] Yeung H,Takeshita J,Mehta NN,et al.Psoriasis severity and the prevalence of major medical comorbidity:a population-based study.JAMA Dermatol.2013,149(10):1173-1179.

[3] 全國銀屑病流行調查組.全國1984年銀屑病流行調查報告.皮膚病與性病，1989,78(1):60-72.

[4] 丁曉嵐,王婷琳,沈佚葳.中國六省市銀屑病流行病學調查.中國皮膚性病學雜志，2010,264(7):598-601.

[5] 陳明,鐘杰敏,劉冠萍.銀屑病治療靶點及其藥物研發進展.中國醫院藥學雜志，2015,129(9):846-850.

[6] 馬少華,李同林,馬勇.基于Consort聲明和改良Jadad量表評價中藥治療原發性骨質疏松癥.中國中醫骨傷科雜志，2015,251(1):22-25.

[7] 金鑫.阿維A膠囊聯合苦參素片治療尋常性銀屑病50例臨床觀察.中國民族民間醫藥，2015,26(9):72.

[8] 王欣.阿維A聯合苦參素對老年銀屑病患者血清γ-干擾素、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子α水平的影響及療效分析.中國衛生檢驗雜志，2016,162(18):2700-2702.

[9] 蔡召統,陳蓮英,許富.阿維A聯合苦參素片治療尋常性銀屑病的應用效果觀察.吉林醫學，2014,179(10):2035-2036.

[10]謝欣,宋瀟,田鳳.阿維A聯合苦參素治療尋常型銀屑病的臨床價值體會.中國農村衛生，2016,156(18):14-15.

[11]牟寬厚,馬慧群.阿維A聯合苦參素治療尋常性銀屑病的臨床療效觀察.中國皮膚性病學雜志，2010,261(3):292-294.

[12]張麗.苦參素膠囊聯合阿維A治療銀屑病臨床觀察及免疫調節.中國醫師雜志，2013,15(3):331-333.

[13]鄭小景.窄譜中波紫外線聯合苦參素膠囊治療尋常型銀屑病療效觀察.醫藥前沿，2013,21(20):213.

[14]余慧敏.苦參素注射液聯合阿維A對銀屑病患者Th17細胞及相關細胞因子的影響.中國麻風皮膚病雜志，2016,237(1):26-28.

[15]武水斗,伊書紅.苦參素注射液配合中藥消銀湯加減治療尋常型銀屑病.中國社區醫師(醫學專業)，2013,31(7):204.

[16]李軻,邱桂榮.復方苦參注射液聯合雷公藤多甙治療尋常型銀屑病32例.江西中醫藥，2013,19(2):30-31.

[17]王娟,馮燕艷,劉孟莊.復方苦參注射液治療紅皮病型銀屑病50例療效評價.中國麻風皮膚病雜志，2014,203(5):292-294.

[18]艾洪亮,熊學平.復方苦參注射液治療尋常型銀屑病的臨床療效觀察.實用中西醫結合臨床，2009,84(1):57-58.

[19]王娟.苦參素治療尋常型銀屑病的臨床研究.醫學信息，2015,28(8):94-95.

[20]景衛霞,張巧巧,田雅.苦參堿葡萄糖注射液聯合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病療效觀察.中國醫學創新，2011,53(36):41-43.

[21]龔樹材.苦參湯藥浴治療尋常型銀屑病臨床療效觀察.成都中醫藥大學,2010.

[22]王穎娟,王娟,曹偉.苦參湯藥浴配合 NB-U VB照射治療尋常型銀屑病50例.陜西中醫，2015,75(7):887-888.

[23]陳慧芝,包海鷹,諾敏.苦參的化學成分和藥理作用及臨床研究概況.人參研究，2010,18(3):31-37.

[24]吳芳妮,張芊,張春雷.苦參在T細胞介導的皮膚良惡性疾病中的應用進展.中國皮膚性病學雜志，2016,21(8):847-849.

[25]施惠娟,周茹,金少舉.氧化苦參堿對銀屑病小鼠模型血清中IL-2、IL-10、TNF-α水平的影響.華西藥學雜志，2010,98(4):418-420.