利用logistic回歸進(jìn)行直接標(biāo)準(zhǔn)化*

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191) 李嘉琛 余燦清 呂 筠 李立明

在流行病學(xué)研究中常常要進(jìn)行不同組間率的比較，如果各比較組之間的重要協(xié)變量(如性別、年齡)分布不同，那么直接計(jì)算粗率并比較會(huì)受到混雜的影響。直接標(biāo)準(zhǔn)化是控制混雜最為常用的方法之一，該方法計(jì)算簡(jiǎn)便、容易理解，得到了廣泛的應(yīng)用。但當(dāng)需要調(diào)整的因素分層較多時(shí)，會(huì)出現(xiàn)有些層人數(shù)過(guò)少的情況，此時(shí)難以精確估計(jì)層別率。此外，對(duì)于年齡這類連續(xù)型協(xié)變量，必須轉(zhuǎn)化為分類變量才能用于標(biāo)化，可能帶來(lái)殘余混雜。多重回歸分析可以同時(shí)控制多個(gè)混雜因素，利用模型的預(yù)測(cè)功能計(jì)算調(diào)整均數(shù)或率的思想很早就已出現(xiàn)，由最初的一般線性模型推廣到廣義線性模型[1]。然而這些方法在實(shí)際研究中的應(yīng)用還不是很多，一個(gè)可能的原因是其計(jì)算過(guò)程并不直觀，結(jié)果不易解釋。基于模型的直接標(biāo)準(zhǔn)化可將回歸分析與加權(quán)平均的思想相結(jié)合，可以發(fā)揮兩者的優(yōu)勢(shì)。利用logistic回歸計(jì)算直接標(biāo)準(zhǔn)化率主要有兩種不同的計(jì)算方法，目前應(yīng)用還不是很廣泛，本文將對(duì)其進(jìn)行介紹，探討其特點(diǎn)和性質(zhì)，比較不同方法的優(yōu)勢(shì)與不足，為研究者選擇分析方法提供參考。

計(jì)算方法

基于回歸進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基本思想是利用回歸模型的預(yù)測(cè)來(lái)代替直接標(biāo)準(zhǔn)化法中層別率的估計(jì)，再以標(biāo)準(zhǔn)人口的構(gòu)成作為權(quán)重進(jìn)行加權(quán)平均。其前提假設(shè)是回歸模型可以正確反映因變量與自變量間的關(guān)系。使用y表示二分類的結(jié)局變量，x為用于比較的分組變量，z表示混雜，則回歸模型可以表示為：logitπ=f(x,z)，f(x,z)代表自變量的線性函數(shù)。在logistic模型中，概率經(jīng)過(guò)了非線性連接函數(shù)的轉(zhuǎn)換，在加權(quán)平均計(jì)算時(shí)有兩種不同的方法，分別是對(duì)層別預(yù)測(cè)率進(jìn)行加權(quán)平均和對(duì)層別預(yù)測(cè)logit進(jìn)行加權(quán)平均。

1.對(duì)預(yù)測(cè)率進(jìn)行加權(quán)平均

在各比較組按混雜因素分層后，利用回歸方程計(jì)算各層的預(yù)測(cè)結(jié)局概率，再以標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成為權(quán)重進(jìn)行加權(quán)平均：P=∑wiPi，其中wi代表第i層的權(quán)重，Pi代表第i層的預(yù)測(cè)結(jié)局概率。上述過(guò)程適用于所有要調(diào)整的變量均為分類變量的情形。有時(shí)協(xié)變量中包含連續(xù)變量，而我們又不希望將其轉(zhuǎn)化分類變量損失信息，此時(shí)可以計(jì)算邊際預(yù)測(cè)率[2]。“邊際”的含義是在用回歸方程計(jì)算預(yù)測(cè)概率時(shí)，除要比較的分組變量以外，所有協(xié)變量的取值并不固定，而是使用標(biāo)準(zhǔn)人群的觀察值。某一組(x=k)的邊際預(yù)測(cè)率計(jì)算過(guò)程如下：首先要給定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)人群數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集要包含每一個(gè)體的所有協(xié)變量取值。將所有人的x取值固定為k，其他協(xié)變量取值保持不變，計(jì)算每一個(gè)體的預(yù)測(cè)結(jié)局概率，求出預(yù)測(cè)率的算數(shù)平均數(shù)即為該組的標(biāo)化率：

(1)

其中n為標(biāo)準(zhǔn)人群的人數(shù)，zj為第j人的協(xié)變量取值。由計(jì)算過(guò)程可以看出，邊際預(yù)測(cè)率在個(gè)體層面上預(yù)測(cè)結(jié)局概率，再以相等的權(quán)重1/n進(jìn)行加權(quán)平均，因此其含義與直接標(biāo)準(zhǔn)化一致，可以解釋為在標(biāo)準(zhǔn)人群的協(xié)變量分布下的結(jié)局事件概率。

2.對(duì)預(yù)測(cè)logit進(jìn)行加權(quán)平均

(2)

其中n為標(biāo)準(zhǔn)人群的人數(shù)，zj為第j人的協(xié)變量取值。

3.標(biāo)化率的標(biāo)準(zhǔn)誤和置信區(qū)間

在不同的方法中，標(biāo)準(zhǔn)化率置信區(qū)間的估計(jì)方法也有所不同。直接標(biāo)化法和對(duì)預(yù)測(cè)概率加權(quán)平均法計(jì)算的置信區(qū)間為標(biāo)化率點(diǎn)估計(jì)值加減標(biāo)準(zhǔn)誤倍數(shù)的形式(Wald置信區(qū)間)。然而對(duì)概率而言，這種以點(diǎn)估計(jì)值為中心的對(duì)稱的置信區(qū)間往往是不合理的[5]。對(duì)logit加權(quán)平均的方法則是計(jì)算標(biāo)化logit的Wald置信區(qū)間，再轉(zhuǎn)換為概率的區(qū)間。由于logit比概率P更有可能服從正態(tài)分布，因此有研究者認(rèn)為這種方法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更為合適[3]。

4.軟件實(shí)現(xiàn)

當(dāng)調(diào)整的變量均為分類變量時(shí)，可以直接利用統(tǒng)計(jì)軟件輸出模型的回歸系數(shù)估計(jì)值以及協(xié)方差矩陣來(lái)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化率和置信區(qū)間。當(dāng)存在連續(xù)協(xié)變量時(shí)，需要計(jì)算邊際預(yù)測(cè)率，Stata 11增加了“margins”命令可以便捷地實(shí)現(xiàn)這一計(jì)算[5]。SAS本身沒(méi)有對(duì)應(yīng)的過(guò)程，不過(guò)有研究者編寫(xiě)了宏，可用于計(jì)算邊際預(yù)測(cè)率，并且提供了多種置信區(qū)間的估計(jì)方法[5]。

基于回歸的標(biāo)化率與其他調(diào)整率

利用回歸模型可以計(jì)算控制混雜后的因變量預(yù)測(cè)值，這一過(guò)程也被稱為“調(diào)整”或“校正”。基于模型的調(diào)整預(yù)測(cè)值分為兩類，一類是固定分組變量和協(xié)變量取值，計(jì)算條件均數(shù)或概率，稱為條件預(yù)測(cè)值(conditional prediction)，協(xié)變量通常是取樣本或某個(gè)人群的平均數(shù)；另一類是固定分組變量取值，保持協(xié)變量的實(shí)際觀察值，計(jì)算個(gè)體的平均調(diào)整預(yù)測(cè)值，稱為邊際預(yù)測(cè)值(marginal prediction)[2,6-8]。在線性回歸模型中，兩者的結(jié)果一致，而在非線性模型中結(jié)果不同，一些研究對(duì)兩類方法進(jìn)行了比較[2,6-7,9]。調(diào)整與直接標(biāo)準(zhǔn)化的概念存在區(qū)別和聯(lián)系，有時(shí)會(huì)令人困惑。

兩種標(biāo)準(zhǔn)化的計(jì)算方法雖是基于同樣的回歸模型，卻會(huì)得出不相等的結(jié)果。對(duì)預(yù)測(cè)概率進(jìn)行加權(quán)平均(邊際預(yù)測(cè)率)是被許多研究者所接受的計(jì)算方法。對(duì)層別logit加權(quán)平均的方法自提出后也已被一些研究所采用[10-11]，但還沒(méi)有研究者將其與邊際預(yù)測(cè)率、直接標(biāo)化率進(jìn)行比較。下面通過(guò)實(shí)例分析來(lái)說(shuō)明兩種方法的計(jì)算過(guò)程，并展示出兩種方法標(biāo)化結(jié)果的差異。

分析實(shí)例

利用中國(guó)慢性病前瞻性研究(China Kadoorie Biobank)基線調(diào)查數(shù)據(jù)[12]分析教育程度與吸煙的關(guān)系。以教育程度為自變量，分為大學(xué)及以上、大學(xué)以下兩組；吸煙為二分類結(jié)局變量，分為當(dāng)前每日吸煙與其他兩組。直接計(jì)算兩組的粗吸煙率，大學(xué)及以上者為21.0%，大學(xué)以下者為26.6%。在分析中發(fā)現(xiàn)，不同教育程度人群的性別構(gòu)成不同，而性別與吸煙行為關(guān)聯(lián)較強(qiáng)。為了控制性別因素的影響，按性別分層計(jì)算吸煙率，結(jié)果見(jiàn)表1。為進(jìn)行綜合比較，合并全部樣本作為標(biāo)準(zhǔn)人群，進(jìn)行直接標(biāo)準(zhǔn)化。首先采用傳統(tǒng)的計(jì)算方法，直接估計(jì)兩組的層別吸煙率，經(jīng)加權(quán)平均計(jì)算后得出標(biāo)化率。

表1 不同教育程度人群分性別吸煙率

建立吸煙率與教育和性別的回歸方程：logitP=1.1481×edu+4.1992×gender-4.8574，其中edu代表學(xué)歷水平，取值為0和1，以大學(xué)及以上組(edu=0)為參照；gender為性別，取值為0和1，以女性為參照(gender=0)。分別用兩種基于logistic回歸的方法計(jì)算標(biāo)化率，各層權(quán)重以及層別率和層別logit的預(yù)測(cè)值見(jiàn)表2。

表2 按性別分層的權(quán)重以及層別率、層別logit

表3 不同方法計(jì)算標(biāo)化吸煙率的比較(%)

表3顯示了幾種直接標(biāo)準(zhǔn)化法的結(jié)果比較，并利用兩組的標(biāo)化率計(jì)算了關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)OR值和RR值。從兩組粗率的比較可以看出，大學(xué)及以上學(xué)歷的人吸煙率低于大學(xué)以下的人。由于低學(xué)歷者中女性比例較高，而女性吸煙率遠(yuǎn)低于男性，從理論上講性別的混雜會(huì)使關(guān)聯(lián)強(qiáng)度被低估。采用任何一種方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，RR值和OR值均增大，說(shuō)明這三種方法都對(duì)混雜偏倚起到了一定的控制作用。在本例中吸煙并不是一個(gè)罕見(jiàn)事件，因此OR值并不能很好地近似RR值[13]。直接標(biāo)化法與對(duì)率加權(quán)平均方法的結(jié)果基本相同，這是由于直接計(jì)算的層別率與使用logistic模型計(jì)算的層別率高度一致(表2)，表明在本例中模型對(duì)數(shù)據(jù)的擬合是比較好的。

由于樣本中大學(xué)以下人數(shù)比例較大(97.7%)，合并后標(biāo)準(zhǔn)人群的性別構(gòu)成十分接近大學(xué)以下人群，所以大學(xué)以下組的標(biāo)化率理應(yīng)與粗率相差不大，直接標(biāo)準(zhǔn)化和對(duì)預(yù)測(cè)率加權(quán)平均方法得到的結(jié)果都是如此。而對(duì)logit加權(quán)平均法得到的大學(xué)以下組的調(diào)整吸煙率為12.0%，這顯然不是標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成下的大學(xué)以下人群吸煙率，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的根源就是ln(P/1-P)和P的非線性關(guān)系。在這里，12.0%和4.2%只能理解為對(duì)直接標(biāo)化率的有偏差的估計(jì)值，并沒(méi)有現(xiàn)實(shí)意義。如果錯(cuò)誤地將其理解為直接標(biāo)化率，那么當(dāng)前每日吸煙者的比例將被嚴(yán)重低估。理論分析表明，當(dāng)協(xié)變量與結(jié)局關(guān)聯(lián)較強(qiáng)時(shí)，對(duì)logit加權(quán)平均法得到的調(diào)整率與直接標(biāo)化率相差較大，在本例中，混雜因素性別與吸煙率關(guān)聯(lián)極強(qiáng)(OR=67)，因此兩種基于回歸的標(biāo)準(zhǔn)化方法結(jié)果有明顯的差別。

討 論

通過(guò)比較，可以總結(jié)兩種基于logistic回歸的標(biāo)準(zhǔn)化方法的特點(diǎn)：邊際預(yù)測(cè)率與傳統(tǒng)的直接標(biāo)準(zhǔn)化法一致，結(jié)果容易理解，得到的置信區(qū)間以率的點(diǎn)估計(jì)值為中心；對(duì)logit進(jìn)行加權(quán)平均的方法可以得到非對(duì)稱的置信區(qū)間，利用其調(diào)整率計(jì)算出的OR值等于模型估計(jì)的OR值。其不足之處在于其結(jié)果并不等于直接標(biāo)化率，當(dāng)混雜因素與結(jié)局關(guān)聯(lián)較強(qiáng)時(shí)，用這種方法估計(jì)直接標(biāo)準(zhǔn)化率會(huì)產(chǎn)生較大偏差。

基于多重回歸的標(biāo)準(zhǔn)化在調(diào)整連續(xù)變量、控制多個(gè)混雜因素時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，傳統(tǒng)的直接標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)分層因素各水平的所有組合分別估計(jì)結(jié)局概率，相當(dāng)于考慮所有可能的交互作用，而回歸模型可以幫助我們忽略其中一些沒(méi)有意義的交互作用，得到比較精確的層別率估計(jì)值。以往有人認(rèn)為邊際預(yù)測(cè)率只能以合并樣本為標(biāo)準(zhǔn)人群，也就是只能進(jìn)行樣本內(nèi)部調(diào)整[6]，然而實(shí)際上并非如此，利用回歸進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化可以使用外部的標(biāo)準(zhǔn)人群，從而實(shí)現(xiàn)不同研究之間的比較。

使用回歸模型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化同樣要注意一些問(wèn)題。首先，與傳統(tǒng)的直接標(biāo)準(zhǔn)化法相同，當(dāng)各比較組的層別率間比較出現(xiàn)明顯差異甚至交叉時(shí)，不宜計(jì)算一個(gè)綜合的標(biāo)化率，此時(shí)權(quán)重的選擇會(huì)成為影響最終各組標(biāo)化率比較的主要因素，是否適宜進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化可以通過(guò)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械慕换ロ?xiàng)來(lái)判斷[14]。對(duì)于結(jié)果的理解要正確，標(biāo)化率不再反映實(shí)際水平，是假定在特定協(xié)變量分布人群中的預(yù)測(cè)概率。與直接標(biāo)準(zhǔn)化不同的是，利用模型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的前提假設(shè)是回歸模型可以正確估計(jì)層別率，因此能夠較好擬合數(shù)據(jù)的回歸方程是必要的。

本文介紹了兩種基于logistic回歸的標(biāo)準(zhǔn)化方法，在一般情況下，兩者都可以用于估計(jì)直接標(biāo)準(zhǔn)化率。但是當(dāng)調(diào)整的因素與結(jié)局關(guān)聯(lián)很強(qiáng)時(shí)，對(duì)logit進(jìn)行加權(quán)平均的方法會(huì)造成誤導(dǎo)，計(jì)算邊際預(yù)測(cè)率是更好的選擇。由于基于回歸的調(diào)整率計(jì)算方法較多，研究者應(yīng)具體說(shuō)明所使用的方法以及選擇的標(biāo)準(zhǔn)人群，使讀者能正確理解研究結(jié)果。

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