不同劑量交泰丸治療糖尿病合并抑郁癥的作用研究

李俊 王凌 尚秀玲 于榮國

[摘要] 目的 研究交泰丸對糖尿病合并抑郁癥的療效。方法 采用四氧嘧啶聯合慢性應激法制備糖尿病并發抑郁癥小鼠模型，小鼠隨機分為空白對照組、模型組、陽性對照組（ 二甲雙胍 + 氟西汀）、交泰丸低劑量組（1.1 g/kg）、交泰丸中劑量組（2.1 g/kg，人等效劑量）和交泰丸高劑量組（4.2 g/kg），連續灌胃 28 d 后，測定體重、血糖，并通過強迫游泳、懸尾和開野實驗進行行為學評價。結果 交泰丸高、中、低劑量組各項指標均較模型組有顯著性改善。結論 交泰丸對糖尿病合并抑郁癥療效良好，有待進一步的分子機制和有效成分研究。

[關鍵詞] 交泰丸; 糖尿病; 抑郁癥

[中圖分類號] R285 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2018）12（b）-0075-03

流行病學調查顯示，我國成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%，已成為全球糖尿病患者最多的國家[1-2]。糖尿病即中醫的消渴，中國古代文獻就有消渴郁證的記載，抑郁癥在中醫屬于郁證的范疇，消渴與郁證兩者相互關聯，同時存在。明朝何柏齋《醫學管見》曰：“消渴證，不交而火偏盛也。觀此諸論，則凡治消者，在清火壯水，二者之間。”強調了消渴癥發病的中醫機理是水火未濟，其治療原則為清火壯水，使水火相濟，陰陽平衡。此外，郁證與水火未濟也具有生理病理的聯系，陳士鐸謂：“心欲交于腎，而肝通其氣;腎欲交于心，而肝導其津，自然魂定而神安”。交通心腎法善治水火未濟，為消渴郁證的治療提供了新的選擇。以交泰丸為代表的交通心腎法治療糖尿病及抑郁癥，無論在臨床還是在基礎研究方面都取得了相當的進展[3-5]。因此，交通心腎法有干預消渴郁證的良好應用前景，但其現有文獻研究均在消渴癥、郁證各自獨立的領域，用于共病的療效和機制尚待進一步確證。該文探討各組小鼠經過交泰丸治療后血脂、血糖以及行為學的變化，為采用交通心腎法治療消渴郁證提供實驗依據。

1 ?材料與方法

1.1 ?動物

以體重為60只 18～20 g的雄性SPF 級KM小鼠制備實驗模型，購買地點：福建省醫學科學研究院吳氏實驗動物中心，合格證號：SCXK（ 閩） 2011-003。

1.2 ?藥物與試劑交泰丸制備方法

以黃連、肉桂（10：1）混合，用煎煮法提取三次，合并濾液濃縮到一定程度備用。氟西汀 （中國藥品生物制品檢定所，100513-200401） ，純度>98%。鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H41024137）。四氧嘧啶（Sigma公司批號： 122K2514）。

1.3 ?儀器

血糖儀（穩豪型）和配套試紙（強生醫療器械有限公司）。便攜式血脂儀和配套試紙（杭州艾康生物技術有限公司）。

1.4 ?小鼠模型制備方法

小鼠僅禁食12 h后，注射四氧嘧啶溶液250 mg/kg于其腹腔。后 72 h恢復飲食，再禁食8 h后，將其尾部剪開取血液進行空腹血糖測量，測量結果>11.1 mol/L 的小鼠選作糖尿病模型，對模型小鼠繼繼續進行慢性應激，包括放入4 ℃冰水中5 min、在45 ℃下給予熱刺激 5 min、傾籠 45° 24 h、顛倒晝夜24 h、噪音 8 h、潮濕墊料24 h、夾尾 1 min，每日給予其中1種刺激，但同一種類刺激不能連續給予，總刺激時間為28 d。

1.5 ?分組和給藥造模

將小鼠隨機分為成5 組，每組各有10 只，依次是為模型組、陽性對照組（二甲雙胍0.15 g /kg + 氟西汀2.6 mg/kg）、交泰丸低劑量組（1.1 g/kg）、交泰丸中劑量組（2.1 g/kg，人等效劑量）和交泰丸高劑量組（4.2 g/kg）。另將10 只正常小鼠選作空白對照組。開始慢性應激造模時，即為開始灌胃給藥，模型組與空白對照組每日應用同等量蒸餾水進行灌胃，給藥時間為28 d，每日根據體重測量結果調整給藥劑量。

1.6 ?方法

給藥完畢后禁食12 h，將其眼球摘下取適量血進行血糖測量。

①強迫游泳實驗分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。最后一次給藥后，將各組小鼠一次放進 2 500 mL大燒杯（直徑15 cm，壁高 25 cm，水深 10 cm）中游泳 6 min，水溫 25 ℃，對后 4 min 內各只小鼠除呼吸以外所有肢體同時靜止時間進行記錄。

②懸尾實驗分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。最后一次給藥 1 h后，倒置小鼠，采用膠布粘貼尾部距離尾尖 1 cm 處于懸尾裝置上方，小鼠頭部和桌面間距約為5 cm，對小鼠 6 min 內活動狀態進行觀察，記錄其后4 min除呼吸以外所有肢體同時靜止時間。

③開野實驗分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。末次給藥 1 h后，將單只實驗小鼠放進40 cm × 40 cm × 40 cm的開場活動觀察箱內，底面均分為成25 個格子，將每只小鼠放置在中央位置，適應 2 min 后，對其 4 min 內自發活動情況進行記錄，以其底面格子穿越數（四爪全部進入計 1 分）作為水平活動得分，直立次數（雙前肢距地面 1 cm 以上或攀附墻壁計 1 分） 作為垂直活動得分，二者相加即為最后得分。

1.7 ?統計方法

選擇SPSS 16.0統計學軟件分析數據，計量資料選擇均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較選擇t 檢驗，多組比較選擇單因素方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?各組小鼠體質量與血糖情況

模型組消耗食物量與飲水量更大，每日墊料相對較濕，與糖尿病“三多一少”癥狀相符。和空白對照組相比，模型組血糖有明顯升高而體重卻顯著下降（P< 0.001）。交泰丸高、中、低劑量組均較模型組有顯著性改善（P<0.001）。見表 1。

2.2 ?各組懸尾、強迫游泳、開野實驗顯著

和空白對照組對比，模型組懸尾不動時間與強迫游泳有明顯延長（P<0.001），且開野實驗活動次數有顯著減少（P<0.001），見表2。交泰丸各劑量組的強迫游泳和懸尾不動時間與模型組相比有顯著縮短（P<0.001），開野實驗活動次數與模型組相比有顯著增加（P<0.001）。

3 ?討論

糖尿病合并抑郁癥與心火腎水有著密切的關系。交泰丸是交通心腎法的代表藥。目前研究發現交泰丸可用于治療糖尿病、抑郁癥等。在糖尿病的治療上，交泰丸可改善糖尿病的血糖、血脂及并發癥[6-10]。在治療抑郁癥時，高孟翠等[11]研究對276 例抑郁癥給予辨證施治，交泰丸加減聯合酸棗治療肝腎陰虛證，經治 28 d，總有效率達 96.40%，認為辨證治療抑郁癥療效顯著，值得臨床推廣。周紹華等[12]方用交泰丸合酸棗仁湯加減治療心腎不交型抑郁癥，結果表明，此方可以有效緩解患者心慌、心煩、焦慮、失眠多夢等癥狀，并且服用安全，未發現不良反應及副反應。但這些研究未明確交泰丸用于消渴郁證共病的療效，該文對此空白的探索對交通心腎法的開發利用具有重要意義。

該文結果顯示，不同劑量交泰丸對糖尿病合并抑郁癥均有良好的療效，其中高劑量組效果最優，并趨近二甲雙胍并用氟西汀的效果。由于采用西藥治療糖尿病合并抑郁癥，常存在降糖藥耐受性差、費用高等問題，增加患者負擔，降低依從性，而抗抑郁藥不僅起效慢、不良反應大、依從性差、相互作用多等嚴重問題，而且會導致糖代謝紊亂的風險增加，如氟西汀等不但可引起高血糖還可引起低血糖[13]。可見，交泰丸等有效中藥的開發是糖尿病合并抑郁癥患者治療新藥開發的突破點。

對交泰丸治療糖尿病合并抑郁癥的療效和機制研究，該文僅進行了初步探索。在后續研究中我們將關注其有效成分和分子通路，為開拓抑郁癥合并糖尿病的干預策略奠定基礎，以更好地預防和治療血糖紊亂和心境障礙共患疾病。

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（收稿日期：2018-09-28）