葛根素聯合EGFR-TKI靶向治療晚期非小細胞肺癌的效果及對血液高凝狀態的影響

吳正琮，鄭宏宗，方振劍，陳永東，敖日影，李桂心 (福鼎市醫院呼吸與危重癥醫學科，福建 福鼎 355200)

非小細胞肺癌(NSCLC)是一種肺惡性腫瘤性疾病，其癥狀與原發病灶位置及其轉移情況等有關，預后與腫瘤分期和治療效果有關，NSCLC的病情難以發現，一般在患者就診時就已經處于中晚期，無法通過手術根治[1]。目前臨床上常常使用GP(吉西他濱+順鉑)化療的方式來治療晚期NSCLC[2]，此方法可以顯著延長患者的生存期，但是不良反應大，且容易損傷機體的免疫功能，對免疫功能的改善效果不佳。靶向藥物能特異性結合致癌位點，保護正常組織，其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制(EGFR-TKI)的臨床療效尤其顯著[3]。葛根素是從中藥葛根中分離的具有擴冠作用的異黃酮類衍生物，具有退熱、鎮靜作用，對急性心肌出血有保護作用，臨床上可用于治療冠心病和高血壓。目前對于葛根素聯合EGFR-TKI進行靶向治療晚期NSCLC還未在臨床上達成共識，因此，本研究做了葛根素聯合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC的效果及對血液高凝狀態的影響研究，旨在為以后晚期NSCLC的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月～2021年1月在我院收治的80例晚期NSCLC患者，男57例，女23例，年齡42～73歲，平均(61.23±6.34)歲。納入標準：①符合晚期NSCLC的診斷標準[4]，癌細胞已經轉移到了其他組織或器官，不存在手術適應證；②為首次就診；③KPS評分≥60 分。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意，患者及家屬了解并知情同意。排除標準：①患有高血脂或者心臟病；②不積極配合治療。采用簡單隨機分組將患者分為觀察組(n=40)和對照組(n=40)。觀察組男28例，女12例，年齡43～73歲，平均(61.93±6.21)歲，平均卡氏評分為(60.17±12.24)分。對照組男29例，女11例，年齡42～72歲，平均(60.53±61.34)歲，平均卡氏評分為(61.16±12.13)分。兩組晚期NSCLC患者的年齡、性別以及卡氏評分等一般資料均差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法：兩組均接受GP(齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20113285，規格：0.2 g/支，8支/盒；齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021357，規格：20 mg/支)等常規化療，靜脈滴注吉西他濱1次/周，靜脈滴注順鉑1次/d，兩種藥物均連用3周，隨后休息1周，每4周為一個療程。

對照組在基礎治療的同時，采用以吉非替尼(日本Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation，批準文號：國藥準字J20180014，規格：0.25 g/片，10片/盒)為主的EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC，服用劑量為1片/次，1次/d。當患者出現不良反應時，暫停治療，待患者恢復正常，繼續按250 mg/d的劑量服藥，持續服藥4周。

觀察組采用葛根素(浙江震元制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020392，規格：0.2g/瓶)聯合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC，注射用量為200 mg/次，2次/d，10～15 d為1個療程，連續治療2～3個療程。

1.3觀察指標

1.3.1療效評估:在治療結束之后，按世界衛生組織(WHO)實體瘤評價標準[5]進行療效評估：完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標注物正常；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，此狀態至少應持續4周的時間；穩定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達30%或者增大未達20%。進展 (PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2卡氏評分以及疾病進展時間:在治療前后對患者進行卡氏評分(KPS)，KPS是人體功能狀態的評分標準，滿分為100分，得分越高，代表健康狀況越好，越有可能接受徹底的治療。疾病進展時間(TTP)為自開始治療至腫瘤復發或進展的時間，所有病例均隨訪半年。

1.3.3血清學指標:除了常規檢查外，所有患者在治療前后都需采用電阻抗與光學法檢測血小板計數(PLT)(上海輔澤商貿有限公司提供的Thermo ScientificTM全自動細胞計數儀)，采用免疫透射比濁法檢測D-二聚體(D-dimer)(上海玉研科學儀器有限公司提供的Selectra E全自動生化分析儀)，采用散射光檢測法檢測纖維蛋白水平(FIB)(上海力勤生物科技有限公司提供的MC-1000半自動單通道血凝分析儀)。

1.3.4不良反應:記錄兩組患者治療期間嘔吐和靜脈炎等不良反應的發生情況。

1.4統計學處理：采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，滿足正態分布且方差齊的計量資料采用兩樣本獨立t檢驗比較組間差異，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者的臨床療效比較：觀察組治療的有效率為67.50%，明顯高于對照組的45.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=40]

2.2兩組KPS以及TTP比較：治療后，觀察組的KPS評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者的TTP明顯短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的KPS以及TTP比較

2.3兩組患者的PLT、D-dimer和FIB的改變情況：治療后，觀察組的PLT、D-dimer和FIB水平明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組的PLT、D-dimer和FIB水平明顯均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者的PLT、D-dimer和FIB的改變情況

2.4兩組不良反應比較：觀察組的不良反應發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療的不良反應比較[n(%),n=40]

3 討論

目前對于晚期NSCLC的治療目的是緩解癥狀和提高生存率[5]，本研究發現葛根素聯合EGFR-TKI對于晚期NSCLC的治療效果明顯優于EGFR-TK治療，之前有研究發現葛根素能夠抑制多種不同器官或組織的癌變[6]，如血液、肺、肝臟和乳腺等，具有一定的抗癌作用，本研究結果與其類似，原因可能是葛根素可通過調控炎性反應相關蛋白和信號通路，對癌細胞表現為抑制作用。

本研究還發現葛根素聯合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC對于患者血液高凝狀態的改善效果明顯優于EGFR-TK治療。血液高凝狀態是非小細胞肺癌常見的伴隨癥狀，特別容易發生在中晚期的NSCLC患者中。血液高度凝固不僅促進了惡性腫瘤的生長和專業，也促進了血栓的形成，從而導致動脈靜脈和重要臟器的栓塞。過去有研究指出晚期NSCLC癌細胞的凋亡與葛根素對EGFR-TK的抑制有一定相關性，可以通過有效的控制藥物劑量來降低酶的活性，而不是使酶徹底失活，引起不良反應[7]。據此分析本研究結果，提示葛根素是一種典型的競爭性抑制劑，藥物分子與蛋白結合肯定會對蛋白的結構造成一定影響，葛根素可能會誘導EGFR-TKI的結構變得緊密，從而不利于酶形成活性中心，抑制EGFR-TKI的活性。

綜上所述，葛根素聯合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC患者的療效明顯優于EGFR-TK治療，對于患者血液高凝狀態的改善效果也明顯優于EGFR-TK治療。本研究的不足之處在于樣本量有限，結果可能存在一定偏差，未來還需要夸大樣本量進行進一步研究。