從“久病入絡”論治特發性肺纖維化合并肺癌

景 菲，張 偉

（1.山東中醫藥大學，濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250011）

特發性肺纖維化（IPF）是特發性間質性肺炎（IIP）中較為常見的類型。其病因不明，起病隱匿，臨床主要表現為干咳、漸進性呼吸困難或活動后氣喘。IPF病理表現為彌漫性的肺泡炎癥及其結構紊亂，高分辨率CT表現為以雙側和肺底部為主、胸膜下分布的網狀影或蜂窩影。IPF的發病率目前國內的統計為12.2%～16.5%[1]。原發性支氣管肺癌（LC）為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，2006－2011年我國肺癌5年患病率男性為84.6（1/10萬），女性為45.6（1/10萬），分別居惡性腫瘤第2位和第4位[2]。2011年IPF循證診療指南提出特發性肺纖維化易合并肺癌、肺栓塞等疾病[3]。近年來，國內外研究[4]均已證實特發性肺間質纖維化患者合并肺癌（IPF-LC）的發生率要高于普通人群。然而，目前IPF-LC處于診治困難，治療方法有限，預后不佳的窘境，有醫家采用“通絡法”治療IPF-LC取得了一定的臨床效果，因此，本文試從“久病入絡”角度探討IPF-LC的發病機制及治療方法，以期為臨床治療提供新思路。

1 “絡病學說”及肺絡

絡脈是經脈的細小分支，氣血運行緩慢，有醫家將絡脈分為氣絡和血絡。絡病首見于《黃帝內經》，若邪氣客于絡脈，則絡中津液、氣血運行受阻，導致痰濁瘀血痹阻形成絡病。葉天士在《臨證指南醫案》提出：“凡人臟腑之外，必有脈絡拘拌，絡中乃聚血之地。”因此五臟六腑均有絡脈，張志聰認為：“蓋絡乃經脈之支別，如肺之經脈……即其間所見之絡脈，乃肺之絡。”肺絡亦氣絡、血絡之分，氣絡行于衛外以溫分肉、肥腠理、司開合、御外邪，行于體內以滋潤臟腑，促進氣體交換；肺血絡運載血液，諸脈之血流經于肺之血絡，以助心氣充盛，運行血液。陳云等[5]認為，氣管、各級支氣管及其所屬的神經、內分泌、免疫系統大體相當于肺氣絡，肺臟血管及淋巴管則大體相當于肺血絡，因此肺絡可以維持肺臟結構和功能。熊露等[6]認為，肺絡是調節氣機、氣化的重要場所，可以包括肺血液、淋巴循環、氣體交換系統及間質免疫系統。

2 “久病入絡”之病因病機

絡脈細小，氣血稍弱，易受邪侵襲，若為正虛之人則更易感邪，加之臟腑氣血虧虛，運行無力，故纏綿難愈，久則入絡，導致虛瘀毒互結而發病，因此，絡病本質為虛。《素問·痹論》云：“病久入深，營衛之行澀。經絡時疏，故不通。”劉敏等[7]認為“滯塞不通”是絡病發病的基本特點。毛秉豫[8]認為“久病入絡為瘀”與紅細胞變形異常有密切關系。雷燕[9]認為，絡病病程可達數年，屬沉病痼疾，經久不愈，加之絡脈細小，容易阻滯，因此可出現血阻、痰結等絡瘀表現，且絡病病位較深，病情頑固，不容易痊愈。由此可見，久病入絡，氣血虧虛，臟腑虛損，絡脈氣血無力，導致瘀毒內停，臨床上出現出血、滿悶、疼痛、面黑、脈澀、舌紫暗等表現。痰凝、血瘀等病理變化，又可以進一步導致絡脈空虛、邪氣留滯，兩者相互膠結，日久蘊毒化熱加重病情。正如葉天士所言：“邪與氣血兩凝，結聚絡脈。”因此，血瘀痰毒積于絡脈是絡病的基本病理變化，臟腑虛損為絡病本質。

3 IPF-LC的現代研究

目前，對于IPF-LC的具體發病機制并未完全明確[10]。有學者[11-12]認為，IPF的彌漫性肺泡炎癥及纖維化可造成上皮細胞的損傷，損傷的肺泡上皮反復增生，可導致不典型增生及鱗狀細胞化生，從而對致癌因素更敏感，此外，肺部淋巴管可以被肺間質纖維化瘢痕阻塞，造成局部潛在的致癌物質增多，最后進展為具有侵襲性的腫瘤細胞。研究[13-14]認為，IL-1 、IL-6 、TGF-β等細胞因子可以增加MET及HGF的表達，從而引起受損上皮區域的增生修復，最終導致成纖維細胞活化造成細胞外基質異常沉積，從而引起腫瘤的發生。KANAJI N等[15]研究發現，IPF-LC中鱗癌的發生率（35%）要明顯高于非IPF-LC的患者（13%）。IPF的胸部影像學主要表現為以雙下肺基底部、外周帶分布為主的網狀影和毛玻璃影，病變較重的區域，可出現牽拉性支氣管及細支氣管擴張或蜂窩樣的改變。有研究[16-17]顯示，IPF-LC患者的肺癌影像學特點主要表現為團塊樣、結節狀、分葉狀及毛刺樣，有時也可見到空洞，而這些表現常發生在肺纖維化程度較嚴重的肺周邊附近胸膜的區域。鄂林寧等[18]認為，肺間質纖維化合并肺癌的CT表現呈多樣且不典型性。張楠等[16]研究發現，大部分IPF-LC患者已處于腫瘤中晚期。然而目前IPF仍缺乏有效的治療手段，臨床大多采用糖皮質激素、免疫抑制劑等治療，但患者預后不佳，而在IPF的基礎上合并肺癌無疑是雪上加霜，治療手段極為受限。同時因IPF患者肺功能受損，加之長期應用激素及免疫抑制劑，患者自身免疫力下降，使得LC的治療方案難以應用。

4 從“久病入絡”探討IPF-LC的發病機制

4.1 肺氣虧損，絡虛不榮 在中醫學中，根據IPF的臨床表現，將其歸屬于“肺痹”“肺痿”“喘證”等范疇。《辨證錄》曰：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也……肺氣受傷，而風寒濕之邪遂填塞肺竅而成痹矣。”因此，在IPF基礎上發展而來的IPF-LC的發生與肺氣虛密切相關。肺主氣司呼吸，通過宣發與肅降作用實現與自然界清氣的交換，并結合人體水谷精氣形成一身之氣，故氣乃肺之充，氣病則肺病，肺病則氣亦病。IPF-LC臨床中表現咳嗽、氣喘、乏力等癥狀均為肺氣虛表現。IPF-LC病程日久，勢必累及脾腎二臟，因此，IPF-LC在發展過程中可出現肺腎氣虛、肺脾氣虛等各種不同證候類型的虛證，這些虛癥皆以肺氣虛、絡虛為基礎，中醫認為，人體氣血陰陽均由臟腑精氣化生，肺絡隸屬于肺臟，因此肺臟虛則肺絡虛，肺氣虛則肺絡氣虛。脾為肺之母，肺依靠脾氣散精得以供養，脾化生的水谷精微物質又依賴肺的宣發肅降功能以輸布周身。脾氣虧虛，無力健運津液，凝聚成痰，上貯于肺，阻滯肺之氣機，引起血瘀痰結之證，也會進一步加重肺氣虛。《醫門法律·肺痿肺癰門》云：“肺痿者，……總由腎中津液小輸于肺，肺失所養，轉枯成燥，然后成之。”IPF-LC病程日久，導致腎氣衰憊，腎不納氣，動則氣喘尤甚。而肺脾腎三臟受損，導致肺絡氣血不足、絡脈空虛進而加重患者病情。

4.2 痰瘀毒結，痹阻肺絡 《靈樞·百病始生》篇云：“虛邪之中人也，始于皮膚，皮膚緩則膝理開，開則邪從毛發入，入則抵深，……留而不去，則傳舍于絡脈。”絡脈細窄易滯，氣血運行緩慢，一旦絡脈受外邪侵襲則會阻滯絡中氣血津液的運行輸布，導致痰濁瘀血痹阻絡脈發病。津液出入于絡脈內外，依賴絡脈陽氣以正常運行輸布周身，若客肺絡，津液運化出入異常，則易導致痰濕內蘊，而痰濕阻滯肺絡氣血運行，氣不行血，進而導致肺絡血瘀加重，痰濁瘀血相互膠著，阻礙肺氣宣發肅降、影響肺之生理功能而加重病情。IPF-LC患者的咳嗽咳痰、胸悶胸痛等臨床表現均可認為是痰濁瘀血阻滯肺絡所致。現代醫學研究認為，肺組織細胞因子網絡失衡、信號傳導通路失調相當于中醫理論中的肺之氣絡損傷，肺血管內皮損傷相當于肺血絡損傷，而IPF-LC疾病發展過程中所發生的血小板激活、凝血亢進，細胞外基質沉積，免疫炎性反應，活性氧自由基增多等，可分別對應于中醫理論中的瘀、痰、毒等病理因素。肺絡虧虛，痰瘀伏于絡脈，若遇誘因，便可急性發病，表現為肺熱痰瘀之象，亦可邪氣漸積，郁而化熱，熱變成毒，形成痰瘀毒瘀互結之局面。無論是急性發病還是緩慢進展，肺絡損傷不斷加重，痰瘀程度不斷加深，終致肺絡被毒瘀浸漬，失去正常絡脈的結構和功能。腫瘤的生長、侵襲與轉移高度依賴新生血管的形成，而新生的微血管僅排列單層內皮細胞，平滑肌及基底膜薄弱或缺如，這種改變有利于腫瘤細胞營養供給及侵襲與轉移，客觀上具備了“絡毒”的致病特征[19-20]。

5 IPF-LC的治療原則

5.1 培土生金，益氣榮絡 IPF-LC根本的發病原因為肺氣虛，肺氣虛則應補氣，氣旺則血行，推動血液灌輸肺絡及周身組織。脾胃為后天之本，亦為肺之“母”，脾胃健運則肺絡得以補充滋養、氣血得以充盛，有利于病情得以控制。高勇等[21]研究發現用益氣扶正藥物人參皂普Rg3可抑制誘導的新生血管形成從而抑制Lewis肺癌的生長。2006中國《肺癌NCCN指南》將人參皂普Rg3作為靶向抗腫瘤新生血管藥，表明益氣扶正藥物可能會通過改善機體免疫功能以抑制腫瘤新生血管形成，達到抑瘤生長、抗瘤轉移的目的[22]。劉嘉湘[23]研究證實，益氣養陰解毒方治療非小細胞肺癌，可以穩定瘤體大小，提高患者免疫功能和生存質量。

5.2 祛痰化瘀，解毒通絡 《醫學真經》云：“通絡之法各有不同，調氣以和血，調血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結者使之旁達，亦通也，虛者助之使通”。肺為血臟，則易痰凝瘀滯，加之IPF-LC患者病勢多纏綿，久病入絡，痰濁瘀血毒結于肺絡之中，導致咳喘、氣促嚴重、動則尤甚，或身體瘦削、無力等重癥。葉天士有言“久則邪正混處其間，草木不能見效，當以蟲奴疏逐”。近幾年，蟲類藥物在治療IPF-LC方面得到了越來越多醫家的重視。蟲類藥善于活血祛瘀，散結消徵通絡，作用力量大，起效迅速。《本草匯言》謂水蛭“逐惡血、瘀血之要藥也”。《醫學衷中參西錄》有言：“蜈蚣，走竄之力最速，內而臟腑，外而經絡，凡氣血凝聚之處皆能開之。”張偉教授通過慎用蟲類藥物，發揮其善于走竄攻逐、達經通絡的特點，通過中藥膏方的形式，攻補兼施，在IPF-LC的治療中收到良好成效。

6 結論

IPF-LC是臨床中的難治病，治療方法有限，患者預后極差，而絡病學說的研究與發展為IPF-LC的診療提供了新的辨證思路，并取得了一定的臨床療效，葉天士在《臨證指南醫案》中多次指出“經幾年宿病，病必在絡”，本文從“久病入絡”角度分析，認為IPF-LC的發病機制為肺氣虧虛，肺絡不榮，日久痰虛瘀毒互結，可將益氣榮絡，活血化瘀，解毒通絡作為其治則，希望可以為臨床治療IPF-LC提供新的思路。

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