SEPN1基因突變所致擴(kuò)張性心肌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

巴宏軍,李軒狄,林約瑟,李淑娟,朱 玲,李運(yùn)泉,覃有振,王慧深

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)部心血管兒科,廣州 510080)

遺傳因素是原發(fā)性心肌病主要的發(fā)病因素，隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的病因被發(fā)現(xiàn)。目前關(guān)于SEPN1基因突變所致擴(kuò)張性心肌病少見(jiàn)報(bào)道。現(xiàn)就1例以擴(kuò)張性心肌病為主要表現(xiàn)的嬰兒SEPN1基因突變相關(guān)性擴(kuò)張性心肌病進(jìn)行研究，總結(jié)其臨床表現(xiàn)與遺傳學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系。

1 臨床資料

患兒，女，3月齡，因“反復(fù)氣促、發(fā)紺2個(gè)月”轉(zhuǎn)入本院。患兒自1月齡時(shí)起曾反復(fù)2次因“氣促、發(fā)紺”入住當(dāng)?shù)貎和t(yī)院ICU治療，查胸片提示“心影增大”，心臟彩超示“左室擴(kuò)張、左室收縮功能減低，射血分?jǐn)?shù)(EF)最低17%”，每次均予呼吸機(jī)輔助通氣及抗心衰治療后好轉(zhuǎn)，但出院2～4 d后均再次出現(xiàn)氣促及發(fā)紺，需再次呼吸機(jī)輔助通氣及抗心衰治療。本次發(fā)病為出院2 d后再次因“氣促、反應(yīng)差、發(fā)紺”入ICU，予吸氧、多巴胺強(qiáng)心、呋塞米利尿治療后病情好轉(zhuǎn)，但2周后病情再次反復(fù)，出現(xiàn)納差、精神反應(yīng)差，尿少，予機(jī)械通氣、腹膜透析及多種血管活性藥物維持循環(huán)，病情曾有好轉(zhuǎn)，但不能脫離呼吸機(jī)和血管活性藥物。入院1個(gè)月前查前-腦利尿鈉肽(Pro-BNP)>35 000 pg/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)132 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)353 U/L，肌酸激酶(CK)585 U/L，肌酸激酶同工酶127 U/L，肌鈣蛋白T(TnT) 1.770 ng/mL，胸片提示心影明顯增大(心胸比0.65)，心臟超聲提示左室明顯擴(kuò)張、收縮功能減低。查體：體溫36.0 ℃，脈搏130次/分，呼吸29次/分，血壓60/42 mm Hg，體質(zhì)量4.5 kg，四肢血氧飽和度(SpO2)98%。床邊呼吸機(jī)輔助通氣，精神反應(yīng)差，面色蒼灰。全身明顯水腫，雙肺呼吸音粗，聞及濕性啰音、喘鳴音。心前區(qū)隆起，心尖搏動(dòng)彌散。心率：130次/分，律齊，心音低鈍，心尖區(qū)聞及2/6級(jí)收縮期雜音，未聞及心包摩擦音。腹脹，肝臟平臍，質(zhì)中，脾臟肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。雙下肢水腫，肢端涼。四肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力減低，膝腱反射減弱，病理征陰性。出生史：為試管嬰兒，母親孕1次，產(chǎn)1次，足月(孕40周)剖宮產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量3.6 kg，出生時(shí)無(wú)窒息搶救史，Apgar評(píng)分正常。串聯(lián)質(zhì)譜檢查：尿GC-MS分析，尿中可見(jiàn)大量乳酸。基因分析：染色體微陣列分析CMA檢測(cè)：46，XX，染色體14q.32.33區(qū)段檢出545 kb微重復(fù)，根據(jù)DGV數(shù)據(jù)庫(kù)提示為多態(tài)性，無(wú)致病意義。線粒體DNA全長(zhǎng)測(cè)序：未見(jiàn)異常。脂質(zhì)沉積性肌病相關(guān)基因測(cè)序：SEPN1(NM_020451.2) Exon12 c.1501-1G>A，雜合，致病突變。MYH7(NM_000257.3) Exon5 c.427C>T p.(Arg143Trp) 雜合，未知意義；MYH7(NM_000257.3) Exon23 c.2679+1G>T p.? 雜合，致病突變。母親基因測(cè)序：攜帶MYH7基因Exon5，c.427C>T，p.(Arg143Trp)雜合變異；SEPN1基因Exon12，c.1501-1G>A，雜合致病突變。父親基因測(cè)序：攜帶MYH7基因Exon23，c.2679+1G>T，雜合致病突變。入院急查：ProBNP 357 913.0 pg/mL；TnT 1.770 ng/mL；血清降鈣素原PCT(熒光法)9.13 ng/mL，急性感染/術(shù)后感染組合：C反應(yīng)蛋白(CRP，快速法)，15 mg/L，白細(xì)胞(WBC)15.23×109/L ，血紅蛋白(Hb)80 g/L，血小板(PLT) 64×109/L；尿素(UREA)9.0 mmol/L，肌酐(CREA)168 μmol/L，葡萄糖2.0 mmol/L，清蛋白 21 g/L，ALT 180 U/L，AST 205 U/L；出、凝血常規(guī)：D二聚體(FEU表達(dá))4.61 mg/L；心臟彩超提示擴(kuò)張型心肌病(左室舒張期內(nèi)徑38 mm，正常為16～27 mm)、 二尖瓣關(guān)閉不全(重度)、卵圓孔未閉、左室收縮功能普遍顯著減低(EF 33%)。胸片提示心影大，雙肺滲出，左肺不張。心電圖提示：ST-T改變(Ⅱ、Ⅲ、 aVF、 V4-6水平壓低0.15 mv，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-6 T波倒置)。入院后立即予保暖，呼吸機(jī)輔助通氣，予鎮(zhèn)靜，腎上腺素、多巴胺、米力農(nóng)、硝酸甘油及硝普鈉調(diào)整心功能，腹膜透析，糾酸，抗感染，營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。經(jīng)上述積極治療，患兒仍反復(fù)出現(xiàn)心源性休克、嚴(yán)重代謝性酸中毒(乳酸持續(xù)大于15 mmol/L)、并出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。經(jīng)積極治療4 d后病情無(wú)好轉(zhuǎn)，家長(zhǎng)放棄治療。

2 討 論

心肌病是兒童嚴(yán)重心臟病之一，預(yù)后較差。隨著分子遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，尤其精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的到來(lái)，對(duì)心肌病的認(rèn)識(shí)更加深入,原有心肌病的病因診斷更加準(zhǔn)確[1]，對(duì)心肌病的定義及分類(lèi)做出更加準(zhǔn)確的補(bǔ)充[2]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多基因突變所致的遺傳性心肌病。本文介紹了1例起病早、病情進(jìn)展迅速的擴(kuò)張性心肌病病例。通過(guò)基因分析發(fā)現(xiàn)患兒攜帶SEPN1基因新的突變位點(diǎn)。且其母親具有同樣的突變位點(diǎn)。

SEPN1相關(guān)性肌病發(fā)病機(jī)制為基因突變導(dǎo)致其編碼的硒蛋白N異常，而硒蛋白N是維持肌肉鈣釋放通道蘭尼堿受體活性的必需物質(zhì)，當(dāng)SEPN1出現(xiàn)突變時(shí)，肌肉的收縮功能下降[3]。目前報(bào)道的SEPN1相關(guān)性肌病主要臨床表現(xiàn)為早期出現(xiàn)中軸肌的乏力、無(wú)力，肌萎縮，脊柱側(cè)凸、脊柱僵硬，進(jìn)行性加重的呼吸肌乏力，平均起病14年后出現(xiàn)呼吸功能不全，最終需呼吸機(jī)輔助呼吸治療[4]。實(shí)驗(yàn)室檢查以CK、AST等肌酶增高為特點(diǎn)。肌肉病理具有肌纖維粗細(xì)不等的特點(diǎn)。目前為止，以嚴(yán)重?cái)U(kuò)張性心肌病為主要表現(xiàn)的病例尚少見(jiàn)報(bào)道。本例患兒生后1個(gè)月起病，主要表現(xiàn)為呼吸困難、嚴(yán)重心衰，且進(jìn)行性加重，BNP及肌鈣蛋白顯著升高，多次經(jīng)呼吸機(jī)輔助通氣后心功能改善，然而脫機(jī)后病情很快反復(fù)。基因診斷提示患兒SEPN1基因突變,且突變位點(diǎn)尚少見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。且其母親也具有同樣突變，推測(cè)可能來(lái)源于其母親，但其母親并未發(fā)病，可能是其母親該突變位點(diǎn)外顯不全所致。

該患兒患擴(kuò)張性心肌病同時(shí)伴有肌肉受累的表現(xiàn)，根據(jù)兒童心肌病遺傳代謝性病因的診斷建議[5]，對(duì)該病同時(shí)進(jìn)行了相關(guān)遺傳代謝性疾病的篩查。該病的表現(xiàn)與線粒體肌病、脂肪酸氧化障礙性疾病較為相似，該患兒行線粒體全長(zhǎng)基因測(cè)序未見(jiàn)異常，脂肪酸氧化相關(guān)酰基肉堿基因檢測(cè)亦未見(jiàn)異常。如為線粒體肌病或脂肪酸氧化障礙性疾病，臨床上給予肉堿、輔酶Q10、B族維生素、磷酸肌酸鈉等治療后效果明顯[6]。但本例患兒治療后無(wú)明顯效果，且反復(fù)惡化。對(duì)于SEPN1相關(guān)性肌病，目前尚無(wú)特效治療。另外該患兒同時(shí)具備MYH7基因雜合突變，目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道MYH7突變主要見(jiàn)于家族性肥厚性心肌病患者和肌球蛋白貯積性肌病，家族性肥厚性心肌病研究報(bào)道較多，主要為青壯年起病，多表現(xiàn)為猝死[7]；其父母雖均攜帶MYH7基因突變，但均無(wú)臨床表現(xiàn)，且心電圖及心臟彩超均正常，而肌球蛋白貯積性肌病，主要表現(xiàn)為肩胛肌等附帶肌無(wú)力及擴(kuò)張性心肌病，緩慢進(jìn)展，突變點(diǎn)位于MYH7基因的第37～40號(hào)外顯子[8]，與本例患兒不符。

綜上所述，本例患兒為1例較為復(fù)雜的病例，臨床罕見(jiàn)。其發(fā)病特點(diǎn)為生后不久起病，以嚴(yán)重心衰、呼吸困難為主要表現(xiàn)，病情進(jìn)行性加重，心臟彩超提示左室明顯擴(kuò)張改變，生化以肌酸激酶及心肌酶顯著升高，需與遺傳代謝性心肌病相鑒別，通過(guò)基因分析可最終確診。

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