TACE聯合碘油吡柔比星乳劑對原發性肝癌的療效分析

谷順通,李維顏,盧蘭濤,張 毅

(天津市第五中心醫院普外科 300450)

原發性肝癌是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤之一，多發于中老年人，由于其發病隱匿，早期不易診斷，大多數患者確診出來已經到了中晚期，錯失了手術切除的機會。近年來，隨著人們生活水平的提高以及飲食方式和習慣的轉變，原發性肝癌的發病率呈逐年上升的趨勢，加之原發性肝癌惡變程度高、病死率高等特點，嚴重威脅著人們的生命健康和生活質量。有文獻報道，甲胎蛋白(AFP)和糖類抗原19-9(CA19-9)在原發性肝癌的發生、發展中發揮著重要的作用[1]。目前，對于手術不可切除原發性肝癌的治療，臨床上多采用肝動脈化療栓塞術(TACE)，且其亦被認為是治療手術不可切除原發性肝癌的首選方法[2]。但有研究顯示，由于腫瘤供血血管的復雜多樣，使得化療藥物無法到達或填充腫瘤病灶，從而導致治療的效果不一，臨床效果亦無法進一步提高[3]。為此，本研究采用TACE聯合碘油吡柔比星乳劑治療原發性肝癌，旨在探討二者聯合應用治療治療原發性肝癌的療效及其對患者血清AFP、CA19-9水平、生活質量以及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年6月于本院接受治療68例中晚期原發性肝癌患者作為研究對象，分為對照組和研究組，各34例。其中對照組患者有男19例，女15例，年齡46～72歲，平均(58.79±2.14)歲，根據腫瘤TNM分期，Ⅲ期22例，Ⅳ期12例；研究組患者有男21例，女13例，年齡48～74歲，平均(59.87±2.43)歲，根據腫瘤TNM分期，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。所有患者均簽署知情同意書，研究經本院倫理委員會審核并通過。納入標準：患者的納入符合《原發性肝癌診療規范》 (2011年版)中原發性肝癌的診斷標準[4]，且經病理活檢確診；腫瘤TNM分期大于或等于Ⅲ期，且患者不可接受手術切除；肝功能Child-Pugh 分級為A或B級，且功能狀態評分標準(KPS)評分大于或等于60分；預計生存期大于或等于3個月。排除標準：排除合并肝癌腦轉移或其他嚴重腦疾病的患者；排除合并其他惡性腫瘤的患者；排除患有精神意識障礙而不能配合治療的患者；排除妊娠期和哺乳期的患者等。兩組患者的性別結構、年齡組成、腫瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh 分級等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2治療方法 對照組患者單純行TACE治療，即CT引導下采用Seldinger 穿刺法對股動脈進行穿刺，并將導管穿刺到肝總動脈、腸系膜上動脈等靶血管一級分支。了解腫瘤病灶情況，明確腫瘤供血動脈。然后經導管依次注入奧沙利鉑100～120 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g以及10～30 mL超液化碘油。而研究組患者則在對照組的基礎上給予經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑治療，即在CT引導下經皮瘤內注射適量的碘油吡柔比星乳劑治療，乳劑用量根據殘存病灶大小等情況決定。對于瘤體較大的患者，選擇碘油沉積較差的部位，并采用多點、多方向、多層面進行輸注， 當感覺注入阻力大時即停止輸注，然后換點再行輸注。注藥前應先進行負壓抽吸，明確無膽汁或回血，方可進行輸注。對于形成壞死液化區的瘤體，每次注藥亦應穿刺并抽出壞死液化組織。注藥后復查CT，碘油吡柔比星乳劑沉積好即完成。兩組患者療程均為6周。

1.3觀察指標 比較兩組患者的臨床療效和不良反應發生情況，采用EORTCQLQ-C3O量表對兩組患者治療前后的生活質量進行評價。于治療前后清晨抽取兩組患者空腹肘靜脈5 mL，不加抗凝劑，室溫放置30 min，以3 000 r/min離心10 min，靜置，取上清液并密封保存于-20 ℃的冰箱中。采用酶聯免疫吸附法測定兩組患者治療前后血清AFP、CA19-9水平。隨訪1年，了解患者的存活情況，并計算患者6、12個月生存率。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后血清AFP和CA19-9的水平

a：P<0.05，與治療前比較

1.4療效評定 (1)療效評定。臨床療效的評定標準[5]，具體如下：完全緩解，影像學檢查結果顯示腫瘤病灶完全消失，并維持4周以上；部分緩解，影像學檢查結果顯示腫瘤病灶減小大于或等于50%，并維持4周以上；病情穩定，影像學檢查結果顯示腫瘤病灶減小低于50%，4周內腫瘤病灶增大小于或等于25%；病情進展，影像學檢查結果顯示腫瘤病灶增大超過25%。臨床獲益率=(完全緩解+部分緩解+病情穩定)/總病例數×100%。(2)不良反應。參照美國國家癌癥研究所不良事件通用標準4.0中不良反應的評價標準[6]。(3)生活質量。采用EORTCQLQ-C3O量表對患者的生存質量進行評價[7]，評價內容包括軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能，共5維度，每個維度總分為100分，得分越高，患者的生活質量越好。

1.5統計學處理 SPSS19.0統計學軟件分析數據，兩組定量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效的比較 研究組患者治療的臨床獲益率為82.34%，顯著高于對照組的58.82%，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.533 3，P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后血清AFP和CA19-9的水平 研究組患者治療后的血清AFP和CA19-9水平分別(423.74±10.58)μg/L和(23.58±15.76)U/mL，顯著低于對照組的(469.13±10.22)μg/L和(34.74±20.14)U/mL，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者治療前和治療后3個月生活質量的比較 研究組患者治療3個月后的軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能的得分均高于對照組的，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療后6、12個月生存率的比較 兩組患者治療后的6個月生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。研究組患者治療后12個月的生存率為85.29%，顯著高于對照組的61.76%，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患者不良反應發生情況的比較 研究組患者出現惡心嘔吐6例(17.65%)，發熱4例(11.76%)，腹痛2例(5.88%)， 黑便2例(5.88%)，氨基轉移酶升高10例(29.41%)；而對照組出現惡心嘔吐4例(11.76%)，發熱3例(8.82%)，腹痛3例(8.82%)， 黑便1例(2.94%)，氨基轉移酶升高8例(23.53%)。兩組間不良反應的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前和治療后3個月生活質量的比較分)

a：P<0.05，與治療前比較

表4 患者治療后生存率的比較[n(%)]

3 討 論

近年來，原發性肝癌的發病率呈逐年上升的趨勢，已引起人們的普遍關注。TACE是治療不可手術切除肝癌的有效手段，已廣泛應用于臨床。研究顯示，TACE可以切斷腫瘤的供血動脈，減少腫瘤血供，減少腫瘤細胞生長繁殖所需營養物質的供給，從而達到抑制腫瘤細胞生長、改善患者預后的目的[8]。此外，經導管注射的奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物均有抑制或直接殺死腫瘤細胞的作用[9-10]。但隨著TACE在臨床的廣泛應用，其局限性也逐漸顯露。單純行TACE治療原發性肝癌近期緩解率可觀，但遠期的治療效果并不理想，且經反復多重治療后，甚至存在腫瘤復發或遠處轉移的風險，患者3年生存率低于20%，嚴重影響患者的預后[11]。原因可能是由于腫瘤供血動脈的復雜多樣，反復多重TACE治療后，仍存在不可完全填充的殘留腫瘤病灶，從而影響治療的效果；且殘留腫瘤病灶可繼續生長繁殖，增大了腫瘤復發或遠處轉移的風險。因此，臨床上TACE常聯合微波、射頻等手段來殺滅殘留腫瘤病灶。

經皮瘤內注射碘油化療藥物乳劑亦是臨床上治療原發性肝癌的常用方法之一，多用于對TACE術不耐受的患者或是作為TACE術后殘留腫瘤病灶的補充治療手段[12]。吡柔比星是臨床上常用的半合成蒽環類化療藥物，經人體吸收后可迅速到達病灶部位并進入腫瘤細胞內，其可通過抑制DNA聚合酶來影響DNA的復制和轉錄過程，從而發揮抑制和殺滅腫瘤細胞的作用[13]。而經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑更大程度地發揮了吡柔比星抑制和殺死腫瘤細胞的作用。經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑可破壞腫瘤細胞生長增殖的微環境，并可阻止其與組織液之間的物質交換，使得腫瘤細胞酸中毒，從而發揮殺死腫瘤細胞的作用[14]。經皮瘤內注射后，經過腫瘤細胞的吞飲作用，碘油和吡柔比星可快速進入腫瘤細胞內并發揮細胞毒性作用；同時其可局部存留和彌漫，對TACE術后殘留腫瘤病灶具有長期、持續的細胞毒性作用[15]。因此，TACE和經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑聯合應用于原發性肝癌的治療具有一定的可行性。

本研究結果顯示，研究組患者治療的臨床獲益率為82.34%，顯著高于對照組的58.82%，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)；且研究組患者治療3個月后的軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能的得分，以及治療后12個月的生存率均顯著高于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。本研究結果提示，TACE聯合碘油吡柔比星乳劑可有效抑制和殺死腫瘤細胞，提高患者的生活質量，延長患者的生存時間，其治療效果優于單純行TACE治療的。患者行TACE后，對TACE術后碘油沉積較差的部位，采用多點、多方向、多層面進行經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑，從而補充治療TACE術后殘留的腫瘤病灶組織，二者發揮協同治療的作用，從而增強了抑制和殺死腫瘤細胞的作用。而且二者聯合應用，并未增加不良反應的發生率。

有研究顯示，AFP和CA19-9在原發性肝癌的發生發展中發揮著重要的作用，并指出原發性肝癌患者血清中的AFP和CA19-9水平顯著升高[16]。AFP是原發性肝癌的重要腫瘤標志物，其在原發性肝癌的診斷、臨床療效以及預后評估中均具有較高的特異度和敏感度[17]。有研究亦顯示，CA19-9在肝癌患者預后評估中亦具有較高的臨床價值[18]。本研究結果亦顯示，研究組患者治療后的血清AFP和CA19-9水平顯著低于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。研究結果間接反映了TACE聯合經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑治療原發性肝癌的臨床效果及其對預后的改善作用。

綜上所述，TACE聯合碘油吡柔比星乳劑治療原發性肝癌，可降低患者血清AFP和CA19-9的水平，延長生存時間，提高患者的生存質量，值得應用于臨床。

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