乳腺癌不同方案新輔助化療后對粒細胞減少的影響及處理*

羅恩茜，倪 青

(1.貴州醫科大學第二臨床醫學院乳腺外科，貴陽 550001；2.貴州省人民醫院乳腺外科，貴陽 550001)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)即術前化療，能縮小腫瘤直徑，降低臨床分期，變不可手術為可手術切除，同時提高保乳率，RASTOGI等[1]提出，在NCT中獲得病理完全緩解(pathologic complete remission,PCR)的患者可獲得更好的無病生存期和總生存期。如今，蒽環聯合紫杉醇的化療方案已成為乳腺癌新輔助化療的常用方案，但化療藥物會引起許多不良反應，粒細胞減少則是化療后最嚴重的不良反應之一[2]。3～4度粒細胞減少癥常與年齡、生活質量、化療藥物有關[3]。研究顯示，在乳腺癌化療患者中發生3～4度粒細胞減少的情況占11%[4]；而表柔比星+環磷酰胺(EC方案)化療后粒細胞減少性發熱(febrile neutropenia,FN)的發生率為25.2%，半數以上FN發生在化療第1周期[5]。目前多項研究已證明預防性應用重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)可有效降低白細胞(WBC)和中性粒細胞(ANC)減少的發生，減輕骨髓抑制的程度及持續時間[6-8]。但不同化療方案的粒細胞減少情況及對比分析少有報道。故本研究回顧性分析2013-2015年貴州省人民醫院接受EC、吡柔比星+多西他賽(THP+T方案)不同化療方案進行新輔助的乳腺癌患者粒細胞減少發生的情況，并分析不同人群、不同治療方式對粒細胞減少的影響及對策,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取貴州省人民醫院乳腺外科2013年1月至2015年12月收治的共186例乳腺癌患者病例，患者均為女性且為單側乳腺癌，患者年齡26～75歲，中位年齡47歲，為初診患者，民族為漢族或苗族，化療前經空心針穿刺活檢明確為浸潤性導管癌，完成4周期EC或THP+T方案新輔助化療備手術，全身檢查排除遠處轉移并除外化療禁忌。

1.2方法

1.2.1分組 選取符合條件的使用EC或THP+T化療方案的患者分為2組，EC組90例，THP+T組96例，每組根據患者是否預防性使用rhG-CSF進一步分成對照組和預防組兩個亞組，經統計學分析，THP+T及EC組組間患者年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、雌激素受體、人表皮生長因子、民族、BMI差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 EC組及THP+T組的基本臨床資料[n(%)]

1.2.2化療方法 EC組：表柔比星90 mg/m2,靜脈滴注，環磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1周期。THP+T組：第1天，吡柔比星50 mg/m2，靜脈滴注；第3天，多西他賽75 mg m2，靜脈滴注，21 d為1周期，預防組在第1個周期使用化療藥后48 h內給予rhG-CSF 5μg·kg-1·d-1皮下注射1次，連續注射3 d，對照組在48 h內未給予rhG-CSF。表柔比星為海正輝瑞制藥有限公司產品，規格為每支10 mg；吡柔比星為深圳萬樂藥業有限公司產品，規格為每支10 mg；環磷酰胺為江蘇盛迪有限公司產品，規格為每瓶0.1 g；多西他賽為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司產品，規格為每支0.5 mL。

1.2.3觀察指標 分別統計患者化療前及第1周期化療初次給藥后第6天的WBC和中性粒細胞絕對值，初次給藥后第6天的WBC和中性粒細胞絕對值的數目作為本研究討論用。參照WHO標準：3度粒細胞減少為1.0×109/L≤WBC<2.0×109/L，或0.5×109/L≤ANC<1×109/L；4度粒細胞減少為WBC<1.0×109/L，或ANC<0.5×109/L[9]；粒細胞減少性發熱(febrile neutropenia,FN)的定義：排除其他因素所致單次腋溫大于或等于38.0℃或大于或等于37.7℃持續超過1 h[10]。

1.3統計學處理 統計學分析應用 SPSS 21.0統計軟件。計數資料以頻數或百分率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組方案發生3～4度粒細胞減少及FN的情況 按是否預防性使用rhG-CSF，對各組發生3～4度粒細胞減少的情況進行統計，EC組中，3～4度粒細胞減少的發生率為對照組13.3%(6/45)，預防組4.4%(2/45)，差異無統計學意義(P=0.128)。THP+T組中，3～4度粒細胞減少的發生率為對照組72.9%(35/48)，預防組41.7%(20/48)，差異有統計學意義(P=0.003)。見表2。在EC方案化療組中，FN的發生率為對照組4.4%(2/45)，預防組2.2%(1/45)，差異無統計學意義(P=0.557)。在THP+T組中，FN的發生率為對照組25%(12/48)，預防組8.3%(4/48)，差異有統計學意義(P=0.028)。見表3。

表2 各化療組粒細胞減少情況[n(%)]

表3 各化療組FN的發生情況[n(%)]

2.2THP+T組乳腺癌患者的臨床資料 將THP+T方案組單獨分析，THP+T組中，<60歲者44例(45.8%),≥60歲者52例(54.2%)；腫瘤大小T1～T2期者58例(60.4%)，T3～T4期者38例(39.6%)；淋巴結狀態N0～N1者40例(41.7%)；N2～N3者56(58.3%)；孕激素受體陰性68例(70.8%)，陽性28例(29.1%)；雌激素受體陰性36例(37.5%)，陽性60例(62.5%)；漢族55例(57.2%)，苗族41例(42.7%)；BMI<18.5 kg/m2者44例(45.8%)，≥18.5 kg/m2者52例(54.2%)。

2.3THP+T組3～4度粒細胞減少情況 漢族患者55例，THP+T對照組、預防組發生3～4度粒細胞減少總數分別為18例、4例；苗族患者41例，其對照組、預防組發生3～4度粒細胞減少總數分別為17例、16例，漢族及苗族組3～4度粒細胞減少情況差異具有統計學意義(P=0.022)。而其他臨床或病理特征與3～4度粒細胞減少差異均無統計學意義。見表4。

表4 THP+T組3～4度粒細胞減少情況(n)

3 討 論

乳腺癌是我國常見的惡性腫瘤和主要的腫瘤死亡原因，并呈明顯上升趨勢[11]。而新輔助化療是目前乳腺癌的主要治療手段，化療藥物都是細胞毒性藥物，不但對腫瘤細胞有殺滅作用，對新陳代謝活躍的組織細胞如骨髓干細胞、胃腸黏膜上皮細胞等亦有著很強的抑制作用，所以其常見的不良反應有骨髓抑制、消化道反應、肝腎損害、脫發等。骨髓抑制是化療后發生率最高的劑量限制性不良反應，而骨髓是粒細胞的生發中心，故在化療期間容易出現嚴重的粒細胞減少甚至FN，這將嚴重制約化療的進行和化療劑量強度，延誤后續化療周期[12]。rhG-CSF能選擇性作用于粒系造血祖細胞誘導其向中性粒細胞分化。大量臨床試驗證實，在非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤中，預防性應用rhG-CSF對WBC和ANC減少的發生有較好的防治作用，并可減輕粒細胞減少的程度及持續時間，減輕化療后WBC的下降程度，降低FN發生率，避免發生化療延遲[13]。

蒽環類化療藥物為一種細胞周期非特異性藥物，能嵌入細胞DNA堿基而干擾細胞的復制和轉錄過程,對各個增殖周期及G0期的癌細胞均有殺傷作用[14]。本研究中預防性使用rhG-CSF在EC方案中差異無統計學意義(P>0.05)，其原因可能是因為蒽環類藥物對細胞的殺傷力與藥物劑量的相關曲線呈指數性。隨著藥物劑量的增加，骨髓抑制的程度也隨之增加，但在使用藥物規定劑量化療的情況下，粒細胞減少的發生在可控范圍內，基本不影響化療方案的實施。因此EC方案不必預防性使用rhG-CSF，若化療結束后患者出現了粒細胞減少的情況，再予使用rhG-CSF。這樣可以避免患者未出現粒細胞減少的情況下多次皮下注射，避免患者出現全身骨骼、肌肉疼痛、疲乏等不良事件；同時節約醫療費用，在臨床上真正做到精準處理化療不良反應、合理用藥。

本研究中在THP+T方案預防性使用rhG-CSF，THP+T預防組3～4度粒細胞減少者明顯少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。多西紫杉醇屬于細胞周期特異性藥物，通過干擾細胞有絲分裂和微管網絡而起抗腫瘤作用[15]，能將細胞阻斷于M期，對增殖細胞的作用大于非增殖細胞。當和細胞周期非特異性的蒽環類藥物聯合使用時，對骨髓抑制有疊加作用[16]。有相關研究顯示，THP+T方案在無預防性使用rhG-CSF的情況下，FN的發生率為10%～20%[17]；這與本研究中預防使用rhG-CSF顯著降低THP+T化療方案化療后WBC、ANC減少(P=0.003)，降低FN發生率(P=0.028)的結論一致，提示THP+T方案需要預防性使用rhG-CSF。

為了進一步研究THP+T方案中與骨髓抑制發生可能相關的因素，把THP+T組中對年齡、民族、腫瘤T分期、雌激素受體、孕激素受體與3～4度粒細胞減少發生例數比較分析，結果發現民族與粒細胞減少差異具有統計學意義(P<0.05)，而其他臨床病理特征差異圴無統計學意義(P>0.05)。這可能是由于在貴州地區的苗族乳腺癌患者多為農民，生活在偏遠的農村，地質高寒，體格瘦弱，BMI普遍偏低，導致統計結果中苗族乳腺癌患者對rhG-CSF反應較差。這除了與居住環境、生活習慣、BMI偏低等有一定關系之外，在基因層面，可能與X線修復交叉互補基因1(XRCC1)可能也有一定的關系。有學者發現XRCC1基因可能是少數民族的乳腺癌易感基因，在維吾爾族和漢族乳腺癌中表達水平具有種族差異性[18]。XRCC1基因通過調節乳腺癌細胞損傷修復能力而影響乳腺癌對化療藥物的敏感性，因而XRCC1高表達的人群對化療藥物更敏感，更易出現粒細胞減少。那么XRCC1基因在本地區苗族和漢族乳腺癌中的表達是否也具有差異性？本課題組目前已在貴州省人民醫院乳腺外科開展研究，以期有新的發現。THP+T組中苗族乳腺癌患者預防性使用rhG-CSF后粒細胞減少百分數改善并不顯著，提示苗族乳腺癌患者使用rhG-CSF預防性升白效果遠沒有漢族好，由此可以提示對于漢族乳腺癌患者，在實施THP+T方案新輔助化療時，提倡預防性使用rhG-CSF，能使患者獲得更多益處，不必被動地等待粒細胞減少后再去治療；而對于苗族乳腺癌患者，在實施THP+T方案新輔助化療時，可能需要聯合其他治療手段來預防新輔助化療后粒細胞減少的情況。目前關于苗族乳腺癌患者新輔助化療后發生粒細胞減少風險的研究還不夠充分，亟待建立一套準確便捷的預測模型，希望通過對這些因素的掌控，能為更多偏遠地區苗族的乳腺癌患者進一步減輕THP+T方案化療帶來的不良反應，順利地完成化療，避免化療的延遲。

在乳腺癌EC、THP+T方案新輔助化療中，EC方案新輔助化療后3～4度粒細胞減少較少發生，不必預防性使用rhG-CSF；THP+T方案新輔助化療后易發生3～4度粒細胞減少，應該預防性地使用rhG-CSF。rhG-CSF升高WBC的效果與民族有一定的關系，漢族患者使用效果明顯好于苗族患者。

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