秦息痛糖衣片改薄膜衣片的成型工藝研究

梁 文，姜 明，賈小利

(西安市第五醫(yī)院制劑科，西安 710002)

秦息痛是一種以秦嶺腹地的青風藤為主制成的中藥制劑，可調節(jié)體液免疫，是治療關節(jié)炎癥的良藥[1-2]。目前，臨床所用秦息痛為糖衣片，其生產(chǎn)需經(jīng)過制備隔離衣、包粉衣、白糖衣、有色衣及打光等工序，過程較復雜，衣層較厚，嚴重影響素片內主要藥物成分的溶解釋放，且糖衣易吸潮、霉變，生產(chǎn)過程中工藝穩(wěn)定性較差[3-4]。為解決秦息痛的生產(chǎn)質量問題，本研究對秦息痛糖衣片的生產(chǎn)工藝進行改進，選擇胃溶型Ⅳ號聚丙烯酸樹脂作為包衣材料，可有效解決上述問題。

1 儀器與試藥

1.1儀器 BG-80高效包衣機(南京飛宇制藥設備有限公司)；CT-C-0型熱風循環(huán)烘箱(南京科卡尚干燥設備有限公司)；高效液相色譜儀(深圳德譜儀器有限公司)；YP-N型電子天平(天津順吉科技有限公司)；移液槍(上海書俊儀器設備有限公司)。

1.2試藥 青藤堿(南京道斯夫生物科技有限公司，EINECS號2040946)；秦息痛素片(自制，批號170321)；胃溶型薄膜包衣預混劑(北京英茂藥業(yè)有限公司，國藥準字F20090004)；無水乙醇(批號20161106)、甲醇(批號20160823)，均為分析純，天津市康科德科技有限公司提供；水為去離子水。

2 方法與結果

2.1實驗考核指標 本研究以薄膜衣片的崩解時限、青藤堿的含量及包衣合格率作為工藝評價指標[5]。崩解時限 ≤30 min，評分為10分；≤35 min，評分為8分；≤40 min，評分為6分；≤45 min，評分為4分；≤ 50 min，評分為2分；>50 min，評分為0分。

包衣合格：片劑外觀光滑、整潔，色澤均勻一致，無裂片、麻點，崩解時限≤50 min，且青藤堿含量≥9.50 mg·g-1。合格率≥98.00%，評分為10分；合格率≥95.00%，評分為8分；合格率≥90.00%，評分為6分；合格率≥85.00%，評分為4分；合格率≥80.00%，評分為2分；合格率<80.00%，評分為0分。

2.2青藤堿的含量測定 色譜柱選擇LC-600B C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm)；柱溫：25 ℃；流動相：甲醇-磷酸鹽緩沖液(50∶50)；波長：262 nm；流速：1 mL·min-1；數(shù)據(jù)處理：外標法[6]。精確稱取適量青藤堿對照品，用甲醇溶液配制成質量濃度為0.546 g·L-1的青藤堿對照品溶液[7]。取秦息痛素片0.500 g，置于50 mL具塞錐形瓶中，加入20 mL體積分數(shù)為 70%的乙醇溶液，測定質量；超聲處理20 min，室溫冷卻，重新稱定質量，用同體積分數(shù)的乙醇溶液補足減失質量，搖勻、過濾；得濾液，0.45 μm濾膜過濾，即得供試品溶液[8]。按照秦息痛素片制備處方及工藝，制備不含青藤堿的陰性對照樣品，按照上述供試品溶液的制備方法制得陰性對照溶液。分別取10 μL陰性對照溶液、青藤堿對照品溶液及供試品溶液進行HPLC測定。見圖1。結果表明，陰性對照無干擾。

圖1HPLC圖

A．青藤堿對照品；B.供試品；C.陰性對照；1.青藤堿。

Fig.1 HPLC chromatograms

A.sinomenine control sample；B.sample；C.negative control sample；1.sinomenine.

2.3方法學考察

2.3.1標準曲線考察 分別移取青藤堿對照品溶液2，5，10，15和20 μL，色譜儀進樣，以進樣量為橫坐標(x)、色譜峰面積為縱坐標(y)，進行線性回歸分析。回歸方程y=2.313x+5.422，r=0.999 8。結果表明，青藤堿質量濃度在1.032～10.88 μg·mL-1范圍內具有良好線性關系。

2.3.2精密度考察 準確量取10 μL青藤堿對照樣品溶液，手動進樣，連續(xù)進樣6次。測得青藤堿峰面積RSD值為0.33%，結果表明，該系統(tǒng)精密度良好。

2.3.3重復性考察 精確稱取批號170321的秦息痛素片樣品0.5 g，6份，按照2.2項下供試品溶液的配制方式制備6份，分別進樣10 μL，測定青藤堿的峰面積的RSD值為1.67%，結果表明，該檢測方法重復性良好。

2.3.4加樣回收率考察 精密稱取已知含量的青藤堿的同批次薄膜衣片6份，加入等質量青藤堿對照品，按照2.2項下方法制備供試品溶液。色譜法測定供試品溶液的峰面積，計算青藤堿回收率。測得樣品的平均回收率為99.49%，RSD值為2.79%，見表1。

表1加樣回收率實驗結果

Tab.1 The results of recovery tests (n=6)

2.4秦息痛薄膜衣片工藝優(yōu)化

2.4.1包衣液的制備 按照固液比為8%～10%的標準量取一定體積去離子水，置于攪拌鍋內；依據(jù)增質量3%～4%的標準稱取薄膜包衣預混劑，將后者加入包衣鍋，順時針攪勻，備用。

2.4.2薄膜包衣過程 打開熱風對包衣鍋進行預熱(35～45 ℃)，將篩去細粉、硬度均勻的素片置于包衣鍋內，使其均勻受熱；打開空壓機，用噴槍將事先配制好的包衣液以噴霧形式噴灑到旋轉的秦息痛素片表面，通入熱風進行干燥；持續(xù)噴霧，直到片劑表面光潔、完整，色澤均勻；熱風干燥10 min，最后冷風風干即可。

2.4.3正交實驗設計 通過多次單因素實驗分析發(fā)現(xiàn)，在秦息痛素片硬度基本穩(wěn)定的條件下，影響秦息痛薄膜衣片合格率的主要因素為素片溫度、包衣液質量濃度、噴速及霧化氣壓。素片溫度過高，易導致素片破裂，過低則會延長包衣液干燥時間。包衣液質量濃度過高易使噴槍堵塞；質量濃度太低則含水量高，后期干燥慢，同樣使包衣時間延長。包衣液噴速太高將使素片干燥時間延長，造成片床表面吸潮，發(fā)生黏鍋、黏片現(xiàn)象；噴速過低則同樣使素片干燥時間加長，造成素片磨損嚴重。霧化氣壓會嚴重影響霧的顆粒分布及氣體速度、體積。增加霧化氣壓，會縮小霧滴直徑，降低大液滴發(fā)生率，同時縮短噴霧到底素片的時間，從而使衣片表面光滑；相反，若霧化氣壓過低，會使霧滴顆粒增大，到底素片時間長，使片劑表面濕度增加，片劑表面光滑度降低，甚至出現(xiàn)黏片。因此，本研究選擇霧化氣壓(A)、包衣液噴速(B)、素片溫度(C)及包衣液質量濃度(D)作為參考因素，按照L9(34)正交實驗表進行實驗，對秦息痛薄膜包衣片的崩解時限及合格率等進行考察，因素水平見表2。

2.5正交實驗結果 根據(jù)秦息痛薄膜衣片崩解時限、青藤堿含量及包衣合格率評分統(tǒng)計各實驗綜合評分。正交實驗直觀分析結果見表3。結果表明，4個因素對秦息痛薄膜衣片綜合評分的影響次序為D>B>A>C，即影響薄膜衣片崩解時限、青藤堿含量及包衣合格率的最大因素為包衣液質量濃度，其次為包衣噴速和霧化氣壓，素片溫度對其影響最小；最佳包衣工藝參數(shù)為A1B3C1D3，即霧化氣壓為0.4 MPa、噴速為0.16～0.18 kg·min-1、素片溫度40 ℃、包衣液濃度10%是秦息痛薄膜衣片的最佳生產(chǎn)工藝參數(shù)。正交實驗方差分析結果見表4，結果表明，不同包衣液質量濃度對秦息痛薄膜衣片綜合評分影響間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2正交實驗因素與水平

Tab.2 Factors and levers of the orthogonal test

序號水平A,霧化氣壓/MPaB,包衣液噴速/kg·min-1C,素片溫度/℃D,包衣液濃度/%10.40.14～0.1640820.60.15～0.1743930.80.16～0.184610

表3秦息痛薄膜衣片工藝研究正交設計及實驗結果

Tab.3 Orthogonal design and test results of the study on the technology of Qinxitong Film-Coated Tablets

序號ABCD結果及評分崩解時限/min評分/分青藤堿含量/mg包衣合格率/%評分/分綜合評分/分1323144410.0678.65052331232810.3391.246163213234810.2185.824144232135810.4392.346175221332810.6195.4181961333261010.6598.5810217111143410.3796.238138312333810.3189.424149122230810.2686.73413K147414835K240374443K335544053R1217818

表4方差分析結果

Tab.4 Results of variance analysis

方差來源SSnMSFPA42.000221.00015.692>0.05B52.667226.33321.868>0.05C10.66725.3339.176>0.05D60.667230.33332.521<0.05

2.6工藝驗證 選擇外觀光滑、硬度及質量均勻的170321批次秦息痛素片，在正交實驗所得工藝參數(shù)下，即制備濃度為10%的包衣液，將素片溫度加熱到40 ℃，霧化氣壓設定為0.4 MPa，噴速為0.16～0.18 kg·min-1條件下制備3批秦息痛薄膜衣片。對該產(chǎn)品外觀、崩解時限、包衣合格率以及片劑中主要藥理成分青藤堿的含量進行測定。青藤堿含量測定方法：分別準確稱取上述3批秦息痛薄膜包衣片0.500 g，按照2.2項下供試品溶液制備方法進行制備，用于薄膜衣片中青藤堿的含量測定，見表5。結果表明，3批次薄膜衣片檢測標準均符合《中國藥典》2010年版[9]中薄膜衣片相應指標，表明上述工藝參數(shù)具有可行性，可滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。

表53批秦息痛薄膜衣片驗證實驗結果

Tab.5 The results of 3 batches of Qinxitong Film-Coated Tablets

批次外觀崩解時限/min包衣合格率/%青藤堿含量/mg1703211色澤勻稱,表面平滑2999.6210.481703212色澤勻稱,表面平滑3199.5810.551703213色澤勻稱,表面平滑3099.6110.52

3 討論

胃溶型聚丙烯酸樹脂可在pH值為 6.0～7.0的偏酸性環(huán)境中開始溶解，而秦息痛中的主要藥理成分青藤堿具有促進胃酸分泌的功效[10]，且其作為包衣材料外觀細膩、光滑、成膜性好、易黏連，具有較強致密性[11-12]，不僅能掩蓋純中藥片劑的色澤與異味、增加片劑硬度、改善片劑外觀，同時可抗吸潮、抗氧化，可更好地改善片劑穩(wěn)定性，是良好的薄膜包衣材料。此外，該材料屬于高分子碳水化合物，可在腸道中被崩解利用或被快速排泄，對機體無任何不良反應[13]。

良好的素片質量是包衣成功的基礎[14]。一般要求素片硬度≥4.5 kg，若素片硬度過低，其進入包衣鍋內旋轉滾動時會破碎或斷裂產(chǎn)生粉塵，損壞片劑大小及形狀，素片質量遭損失，導致素片的均勻度及溶出度無法達到產(chǎn)品生產(chǎn)要求，此外薄膜衣片外觀也受到嚴重影響；而硬度過高則會影響產(chǎn)品的溶出度[15]。素片水分含量應維持在6%～8%，片劑表面光滑、整潔，沒有麻面，素片中間稍厚，邊緣略薄；此外素片崩解時限應維持在29～31 min，崩解時限太短，素片在包衣鍋內已發(fā)生糊化，破壞片劑表面，導致包衣失敗[16]。

包衣操作過程中合理控制各影響因素水平是包衣成功的關鍵。起初，要求包衣鍋內達到較高溫度，使素片溫度達到40 ℃[15]。其次，在噴霧過程中，噴霧速度要恰當，噴速過快，素片表面包衣液來不及干燥，易使素片吸潮，破壞素片中有效成分，影響藥片質量；若噴霧過緩則會延長包衣時間，同時加重藥片磨損、消耗[17]。包衣過程中霧化氣壓也是影響片劑質量的重要因素，其與包衣鍋內溫度成正比，壓力高則表明包衣鍋內氣體溫度高，會使包衣液未抵達片床，即已失去水分，從而導致片劑表面粗糙，同時浪費包衣材料；壓力過低則會造成片劑黏鍋、黏片[18]。本研究根據(jù)包衣單因素分析結果，對秦息痛薄膜包衣片的生成工藝進行優(yōu)化，通過正交實驗確定了秦息痛薄膜衣片的最優(yōu)工藝參數(shù)為：霧化氣壓為0.4 MPa、噴速為0.16～0.18 kg·min-1、素片溫度40 ℃、包衣液濃度為10%。青風藤作為秦息痛片的主要原料，其主要成分為青藤堿類化合物。因此，本研究通過HPLC法測定薄膜衣片中青藤堿的含量對上述工藝參數(shù)進行驗證，發(fā)現(xiàn)該條件下生產(chǎn)的薄膜衣片中青藤堿含量均達到標準要求。說明，此工藝參數(shù)是生產(chǎn)秦息痛薄膜衣片的良好參數(shù)。

秦息痛糖衣片在改為薄膜衣片后，單片質量僅增加1.56%，患者服用藥物體積因而大大減小，且薄膜衣片所用包衣材料使得該生產(chǎn)過程中粉塵產(chǎn)生量小，降低了粉塵污染，符合GMP生產(chǎn)要求[19]；工藝方面，薄膜衣片生產(chǎn)過程僅需3～4 h，與糖衣片生產(chǎn)工藝相比，生產(chǎn)效率大幅度提高；質量方面，通過對秦息痛薄膜包衣片產(chǎn)品質量分析發(fā)現(xiàn)：薄膜衣片具有更好的防潮性和耐磨性，環(huán)境溫度對其影響小，具有更好的質量穩(wěn)定性，便于長期貯存、運輸，且其在胃液中的崩解時限小于糖衣片，可使藥物快速產(chǎn)生效應。

綜上所述，通過正交實驗得到秦息痛薄膜衣片生產(chǎn)工藝參數(shù)，可顯著提高生產(chǎn)效率，降低勞動強度，改善產(chǎn)品穩(wěn)定性，且環(huán)境污染少，可用于生產(chǎn)實踐。

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