臨床藥師干預糖尿病患者治療有效性的Meta分析

趙 先,王婧雯,寧澤瓊,胡冬梅,張 偉,李韋韋,楚建杰,王明明,文愛東

(第四軍醫大學第一附屬醫院藥劑科,西安 710032)

研究顯示,糖尿病患者有微血管病變的風險,發生大血管病變的風險顯著高于非糖尿病患者,而心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。約70%～90%的糖尿病患者由于對自身疾病的認知不足,用藥依從性不佳,自我管理意識不強最終致使糖尿病控制效果不佳,并發癥發生率居高不下[3]。文獻[4]顯示，藥學服務可降低糖尿病并發癥,臨床藥師對糖尿病患者的治療過程進行持續干預的方式有效。臨床藥師對患者進行藥學教育以提高患者用藥依從性,強化患者對糖尿病相關管理知識的記憶(包括飲食、運動、血糖監測和藥物使用)；在參與藥物診療過程中能及時發現、解決治療方案的問題；隨時提供藥物咨詢服務,引導患者更安全、合理和有效的用藥[5]。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：臨床藥師干預糖尿病治療的隨機對照試驗(RCT),研究對象為成年糖尿病患者(1或2型),結局指標為糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和體質量指數(BMI)。空腹血糖(FBG)因查閱相關RCT研究相對較少,故沒有納入結局指標。排除標準：①非隨機對照試驗；②綜述文獻及重復發表的文獻；③無法提取結局指標數據的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索PubMed(2004-01-01～2016-01-20)、中國知網(CNKI,2004-01-01～2016-01-20)、萬方(2004-01-01～2016-01-20)、中國科技期刊數據庫(VIP,2004-01-01～2016-01-20)、Elsevier(2004-01-01～2016-01-20)和Web of science數據庫(2004-01-01～2016-01-20),中文檢索詞：臨床藥師，干預和糖尿病,英文檢索詞：clinical pharmacist，intervention和diabetes,作為自由詞或主題詞進行檢索,并手工篩查所有檢索出的文獻。

1.3文獻篩選、質量評價和數據提取 采用Endnote X 6軟件篩選文獻,根據納入與排除標準篩選題目、摘要及全文,確定文獻是否納入；參考干預性研究質量評價標準(Cochrane系統評價手冊推薦)評價納入研究,包括分配方案隱藏、隨機序列產生、盲法、失訪、選擇性報告、資料完整性；采用Microsoft Excel軟件制定標準的數據提取表,2名研究員獨立篩選并提取數據后交叉核對,如有不同意見與第三方討論決定。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.1對提取的數據進行統計分析。采用均數差(MD)及其 95%CI合并分析連續性變量；采用χ2檢驗和I2統計量評估合并數據的異質性；采用亞組分析或敏感性分析探索異質性的可能原因；采用漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚。

2 研究結果

2.1文獻篩選結果 共檢索出571篇文獻：萬方、維普、中國知網(CNKI)、PubMed、Elsevier和Web of science數據庫分別為4，14，54，254，40和205篇。其中中文60篇,英文511篇。根據納入與排除標準篩選后,最終納入11篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1文獻篩選流程

Fig.1 Flow of study selection

2.2納入文獻基本特征及質量評價 最終納入11篇文獻,均為RCT,研究樣本量為46～260例。文獻質量見表1～2。

2.3Meta分析結果

2.3.1HbA1c水平 10項研究[7-16](共1 059例患者)報告了HbA1c水平變化結果。異質性檢驗結果：χ2=20.36,P=0.02,I2=56%,表明各研究間有明顯異質性,用隨機效應模型分析,結果見圖2。由圖2可知,Z=10.70,P<0.000 01[MD=-0.95,95%CI(-1.12,-0.78)]。結果表明,與對照組比較,有臨床藥師參與的干預組HbA1c控制效果更佳,且差異有統計學意義。

2.3.2LDL-C水平 5項研究[6,11-12,14-15](共497例患者)異質性檢驗結果：χ2=1.65,P=0.80,I2=0%,表明各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,結果見圖3。由圖3可知,Z=2.48,P=0.01[MD=-7.49,95%CI(-13.41,-1.57)]。結果表明,與對照組比較,干預組LDL-C水平的控制效果更好,且差異有統計學意義。

表1納入文獻基本特征

注：①HbA1c；②LDL-C；③HDL；④TG；⑤TC；⑥SBP；⑦DBP；⑧BMI。

表2納入研究的質量評價

Tab.2 Quality assessment of the included studies

編號作者/發表年份分配方案隱藏隨機序列產生失訪盲法資料完整性選擇性報告其他偏倚評分[6]WishahRA等/2015未報告投擲硬幣法有未報告是否否4[7]Jahangard-RafsanjaniZ等/2015中心電話隨機系統簡單隨機法有未報告是否否5[8]ChenJH等/2015未報告隨機數字表有未報告是否否4[9]XinC等/2015未報告簡單隨機法有單盲是否否5[10]朱少惠等/2015按住院順序編號簡單隨機法有未報告是否否5[11]李全志等/2015按順序編碼隨機數字表有未報告是否否5[12]MouraoAO等/2013未報告隨機數字表有未報告是否否4[13]AliM等/2012未報告電腦隨機數有未報告是否否4[14]PhumipamornS等/2008未報告隨機數字表有單盲是否否5[15]FornosJA等/2006未報告隨機數字表有非盲法是否否5[16]ChoeHM等/2005未報告隨機數字表有非盲法是否否5

注：質量評定:分配隱藏充分1分；隨機方法充分1分；盲法充分1分；資料完整性是1分；選擇性報告否1分；失訪報道有1分。

圖2HbA1c水平變化的Meta分析森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c levels

圖3LDL-C水平變化的Meta分析森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of LDL-C levels

2.3.3HDL-C水平 6項研究[6,10,12-15](共639例患者)異質性檢驗結果：χ2=6.65,P=0.25,I2=25%,結果表明，各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,見圖4。由圖4可知,Z=0.23,P=0.82[MD=0.19,95%CI(-1.46,1.84)]。結果表明,與對照組比較,干預組HDL-C水平差異無統計學意義,尚且不能認為臨床藥師在糖尿病患者治療過程中能提高患者的HDL-C水平。

圖4HDL-C水平變化的Meta分析森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of HDL-C levels

2.3.4TG水平 6項研究[10-15](共582例患者)異質性檢驗結果：χ2=2.54,P=0.64,I2=0%,結果表明，各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,見圖5。由圖5可知,Z=3.38,P=0.000 7[MD=-28.69,95%CI(-45.34,-12.04)]。結果表明,與對照組比較,干預組TG水平的控制效果更好,且差異有統計學意義。

2.3.5TC水平 5項研究[6,11-12,14-15](共497例患者)異質性檢驗結果：χ2=0.80,P=0.94,I2=0%,結果表明，各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,見圖6。由圖6可知,Z=3.40,P=0.000 7[MD=-12.06,95%CI(-19.01,-5.10)]。結果表明,與對照組比較,干預組TC水平的控制效果更好,且差異有統計學意義。

圖5三酰甘油水平變化的Meta分析森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of TG levels

圖6總膽固醇水平變化的Meta分析森林圖

Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of TC levels

2.3.6SBP水平 5項研究[7,11-13,15](共392例患者)異質性檢驗結果：χ2=8.33,P=0.08,I2=52%,結果表明，各研究間有明顯異質性,用隨機效應模型分析,見圖7。由圖7可知,Z=5.64,P<0.000 01 [MD=-10.15, 95%CI(-13.67,-6.62)]。結果表明,與對照組比較,干預組SBP水平的控制效果更好,且差異有統計學意義。

圖7收縮壓水平變化的Meta分析森林圖

Fig.7 Forest plot of Meta-analysis of SBP levels

2.3.7DBP水平 4項研究[7,12-13,15](共343例患者)異質性檢驗結果：χ2=4.66,P=0.20,I2=36%,結果表明，各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,見圖8。

圖8舒張壓水平變化的Meta分析森林圖

Fig.8 Forest plot of Meta-analysis of DBP levels

由圖8可知,Z=1.21,P=0.23[MD=-1.22,95%CI(-3.20,0.76)]。結果表明,與對照組比較,干預組DBP水平差異無統計學意義,尚且不能認為臨床藥師在患者治療過程中能降低患者的DBP水平。

2.3.8BMI水平 6項研究[6-7,10,12-13,15](共594例患者)異質性檢驗結果：χ2=4.35,P=0.50,I2=0%,結果表明,各研究間無明顯異質性,用固定效應模型分析,見圖9。

圖9體質量指數水平變化的Meta分析森林圖

Fig.9 Forest plot of Meta-analysis of BMI levels

由圖9可知,Z=1.06,P=0.29[MD=-0.43,95%CI(-1.24,0.37)]。結果表明,與對照組比較,干預組BMI水平差異無統計學意義,尚且不能認為臨床藥師在患者治療過程中能改善患者的BMI水平。

2.4發表偏倚 10項隨機對照試驗[7-16]報道患者HbA1c水平的變化,其變化水平的漏斗圖大致對稱,結果見圖10,提示不存在明顯的發表偏倚。

2.5敏感性分析 本研究連續性變量采用SMD和MD進行敏感性分析。結果顯示,不同效應量改變并未改變研究結果的方向和顯著性,說明研究結果對不同效應量的改變均穩健可信。

圖10糖化血紅蛋白(HbA1c)水平變化偏倚分析的漏斗圖

Fig.10 Funnel plot of HbA1c levels bias analysis

3 討論

調查顯示,約75%的糖尿病患者都曾有過不規范用藥的經歷,其中約60%的患者曾以保健品代替降糖藥品服用[17]。解決糖尿病患者用藥過程中存在的問題以及更加安全、有效、經濟用藥,是臨床藥師的職責。在歐美等發達國家,糖尿病的管理治療已漸漸形成跨學科聯合管理的趨勢[18]。隨著醫療分工細化,醫師與護士為患者提供臨床用藥指導的時間將隨之減少,這是臨床藥師參與糖尿病患者治療過程的機遇。臨床實踐表明[19],臨床藥師對患者進行降糖藥物及胰島素治療、低血糖防治、自我血糖監測、飲食治療、運動療法和并發癥防治等全面系統的教育[20],樹立患者正確治療的理念能夠提高患者積極主動配合治療的程度,遠期結果顯示更有利于疾病控制達標。

本研究納入11篇臨床藥師對糖尿病患者治療進行藥學干預的文獻,均為隨機對照試驗。Meta分析結果顯示，有臨床藥師參與的糖尿病患者治療的藥學干預組在控制HbA1c、LDL-C、TG、TC和SBP水平上均優于對照組,可以看出臨床藥師協助醫師為患者制訂個體化用藥方案,科學合理的藥學干預能明顯改善糖尿病患者的治療效果,而HDL-C、BMI和DBP水平變化結果差異無統計學意義,最大可能是與研究時間較短有關。HbA1c一般反映的是近3個月的血糖控制水平,短期內易達到穩定結果,變異性小,且不受進食時間及短期生活方式改變的影響[21]。肥胖作為一種慢性代謝性疾病,治療效果在較短時間內難以體現出來,而納入的樣本容量中,研究時間最短的為3個月[11],最長為13個月[15],干預的時間均較短,即便肥胖伴2型糖尿病的非手術減體質量療法如運動、飲食、藥物等能在短期內改善糖尿病相關代謝指標,但這些措施對長期減體質量及維持血糖良好控制的效果并不理想,此外,某些降糖藥物(如胰島素、磺脲類、格列奈類和TZDs)甚至可能會增加體質量[22]。另有研究發現,肥胖可抑制HDL-C生成、加快HDL-C分解及影響 HDL-C 功能,從而導致HDL-C水平無法控制在正常范圍內[21]。因此,在短期干預評估中,臨床藥師對這些相關指標的作用還有待進一步驗證。研究表明,臨床藥師在患者藥物治療過程中能夠發揮積極作用,對糖尿病相關代謝指標的改善有促進作用。階段性的隨訪(包括電話訪問、門診訪問)會提高患者的依從性從而改善其愈后,降低遠期的并發癥及死亡率。臨床藥師隨訪方式的多樣化值得進一步研究,這也為臨床藥學服務模式的探索提供了新的思路。

本研究的局限性：(1)樣本量大多數偏小,最小的僅為46例；(2)研究時間較短；(3)部分研究質量不高,文獻中沒有詳細描述方法學；(4)大多數研究中對照組的試驗方法都沒有詳細描述。

基于以上的隨機對照試驗,臨床藥師在糖尿病患者治療過程中能有效控制糖尿病相關代謝指標,且效果明顯優于對照組,但因為研究平均時間較短,樣本量較小,故研究結果論證有待加強。建議設計更加完整的長期大樣本的隨機對照試驗,來進一步評價臨床藥師干預糖尿病患者治療效果的有效性。

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