百草枯中毒多器官功能損害的影像學研究進展*

孫榮慶，蘇云杉，岳梨蓉 綜述，向述天 審校

(昆明醫科大學第四附屬醫院放射科，昆明 650021)

百草枯(paraquat，PQ)化學名為1-1-二甲基-4-4-聯吡啶陽離子鹽，屬有機雜環類快速滅生性除草劑。我國每年PQ中毒患者增長率為47.35%[1]，其致死率高且來院就診時其情況多屬危重，情緒常因自殺而失控，加之病史采集困難，臨床很難在短時間內對其服毒量進行定量評估，從而對PQ中毒的治療決策及預后判斷產生影響。目前，對PQ中毒多器官影像學研究處于起步階段，研究變量相對單一，缺乏對多器官有效毒量濃度與分期的深入研究。現對PQ所致不同器官損害的影像學檢查方法及其優缺點進行綜述，并根據其中毒機制及器官病理改變所產生的影像學改變進行分析和討論。

1 PQ肺損傷的影像學研究

PQ主要通過血液循環等途徑分布于所有的組織臟器，其毒性損傷是多系統、多器官的，其中肺組織中的濃度最高，是血漿濃度的6～10倍[2]。目前對PQ所致肺損傷的研究相對較多。由于病理學改變出現水腫、出血和炎性細胞浸潤等，PQ中毒早、中期肺部表現為肺泡壁增厚、肺泡炎癥及細支氣管炎癥，引起組織細胞結構及功能的改變，通過氧化應激反應引起肺部微血管內皮細胞的損傷；中毒晚期PQ進一步彌散，進入吞噬細胞內最終導致肺部纖維化[3]。影像學檢查技術中高分辨率CT(HRCT)因具有分辨率高、顯示結構清晰及無重疊等優勢，能夠很好地顯示PQ中毒肺損傷的病理演化過程，顯示其形態學的改變[4]。近年來，國內外學者采用HRCT對PQ造成肺部損傷及治療預后作了相關影像學研究。ZHANG等[5]以家兔為實驗對象利用MicroCT系統分析了PQ所致肺纖維化的影像學表現及其對應的CT值變化，表明肺組織的密度變化與肺纖維化發展時間的延長呈正相關。HRCT對于PQ所致肺損傷的病理改變，早期表現為肺內出現磨玻璃密度影(ground glass opacities,GGOs)。李競等[6]應用此技術，根據評估GGOs相對面積可以較好的反映PQ所致肺損傷的嚴重程度，與血漿PQ藥物濃度相比，進一步驗證了通過評估GGOs面積的改變能更敏感的預測PQ中毒患者的預后。

綜合以上學者對PQ肺損傷的研究顯示，HRCT技術能對服用PQ后出現明確肺部影像形態學改變的患者進行診斷及分析，評價其肺損傷程度及判斷治療預后有著明顯的優勢，但對PQ中毒后短時間內肺組織細胞或組織的初期改變，常規影像學往往不能發現明確陽性征象，暴露了常規影像學對PQ早期中毒情況評估的欠缺。

而功能影像學常用技術-CT灌注技術，通過測量對比劑首次通過組織時CT值的動態變化，反映血流經過毛細血管時將攜帶的氧和營養物質輸送給組織細胞的能力，評估的是器官細胞組織功能水平狀態。獲取血流動力學參數，反映病變部位的血流動力學改變信息。對比經病理學證實的PQ損傷過程，包括基底膜破壞中斷、局部溶解壞死、膜外基質變性等，灌注參數值的改變與其高度吻合[7]。因此，灌注技術能更好的反應PQ所致肺損傷的血流動力學改變情況，也能更好的反應在中毒早期常規影像形態學所無法提供的肺損傷改變情況。雖然目前文獻報道HRCT分析PQ所造成肺部損傷較多，在功能影像學角度上對PQ造成肺部損傷的機制進行研究卻相對較少。曹建霞等[8]嘗試建立家兔PQ中毒模型應用灌注成像技術研究對肺損傷，表明CT容積灌注(CT perfusion,CTP)能反映PQ所致化學性肺損傷急性期血流動力學異常改變，但因缺乏一定有效的梯度藥物濃度，在選擇灌注掃描時相也在起步階段，造成了一定的臨床應用局限性。

2 PQ腎損傷的影像學研究

腎臟是PQ中毒后損傷較為嚴重的靶器官之一，也是PQ損傷后人體最重要的排毒器官。

雖然目前普遍認為急性肺損傷引起的繼發性多臟器功能障礙和肺間質纖維化是PQ中毒主要的死亡原因。KIM等[9]通過臨床研究報道PQ中毒后可引起51.4%的患者出現急性腎損傷，而進一步導致急性腎衰竭的發病率為34.68%，驗證了PQ中毒極易造成腎功能損傷。HONG等[10]通過147例PQ中毒患者進行多因素Logistic回歸分析證明了腎損傷和肺間質纖維化及肺損傷繼發多器官功能障礙之間關系緊密，提出腎損傷是影響PQ中毒患者預后的重要因素。目前對PQ造成腎臟損傷機制尚未有統一的認識，可能的機制有[11]：PQ中毒后通過產生活性氧，引起腎臟近端小管細胞發生脂質過氧化反應；PQ損傷細胞線粒體及由缺血再灌注產生大量自由基，導致細胞膜的完整性受損和細胞死亡一系列反應。

目前臨床常用評估PQ中毒所致的急性腎損傷的指標有血液藥物濃度、血肌酐及尿素氮。有學者提出急性腎損傷所引起的血肌酐值升高更具有敏感性[12]，但因其有誤差造成了一定的局限性；也有學者提出血肌酐可以較準確檢測急性腎損傷，但是對于PQ所致多器官損傷的評估價值及預測患者死亡率意義不大[13]。而從影像學角度分析PQ造成腎損傷及對治療藥物的干預治療評估還處于起步階段，在中毒早期，常規傳統影像學往往無明顯陽性征象，而PQ中毒晚期可出現腎臟形態學的改變，但此時已經進入中毒不可逆階段，對臨床指導作用有限。病理學方面，劉鵬等[14]報道認為，輕微腎功能損害即可引起血液中PQ濃度成數倍增加；劉芙蓉等[15]報道，PQ中毒可引起急性腎小管壞死及藍斑-交感神經-腎上腺髓質軸興奮，而交感神經興奮可造成腎皮質缺血，導致缺血再灌注損傷。腎臟是人體體內血流較為豐富的器官，約占心輸出量的1/5～1/4，腎臟的細胞受損將導致腎血液動力學的改變，因此結合PQ所致腎臟病理改變，獲得PQ腎損傷時腎血流動力學參數變化就能一定程度地反映出腎臟細胞受損的狀況。萬廣志等[16]以兔為研究對象，采用320排CT灌注技術對PQ所造成腎損傷進行掃描，成功驗證了灌注參數值能更好評估PQ引起的腎臟早期損傷，但其樣本量較小，無法完成在短時間內對實驗兔進行重復掃描，加之缺乏特異的有效PQ藥物濃度梯度，導致了其實驗應用的局限性。

綜合以上學者對PQ造成腎損傷的研究，表明目前臨床缺乏統一指標評估腎損傷嚴重程度。通過腎血流動力學變化評價腎損傷，對于評估PQ中毒嚴重程度及指導預后有著重要的作用，其作用價值越來越受到重視，但目前機制尚不明確，缺乏相應影像學定量指標評估腎臟損傷程度及干預治療情況，應用于臨床范圍有限。

3 PQ肝臟損傷的影像學研究

肝臟是重要的解毒器官，同樣也是PQ中毒主要損害器官之一。PQ所致肝臟損傷通常會出現一系列肝損害的表現，但目前其損傷機制尚無確切統一認識。現有病理機制研究認為PQ進人體內后可能引起氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、線粒體損傷等改變。有學者提出PQ在肝臟代謝中導致肝中央小葉細胞損害、壞死，肝臟充血嚴重，肝內毛細血管和肝竇充血缺氧，引起肝臟一系列損傷變化，最終可導致肝硬化及纖維化[17]。目前臨床常用血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平的變化間接判斷PQ所致肝損傷，但判斷肝臟損傷程度的“金標準”仍是肝臟組織學檢查，但作為有創檢查，加之患者依從性等原因難以多次重復進行。此外，所取組織體積較小且因纖維化分布不均勻等原因，存在抽樣誤差，影響診斷的準確性。

PQ所致肝臟損傷的影像學研究目前尚少有報道。依據目前已有認識，早期及輕度PQ中毒肝損傷由于缺乏明顯常規形態學改變，影像診斷具有一定困難。但從功能學改變角度觀察，此時肝臟已存在一系列炎癥反應引起血流動力學的改變，當出現明顯肝纖維化、肝硬化時，往往病理已進入中毒的中晚期。因此，在PQ所致肝損傷特別是中毒早期，常規影像學檢查方法有其應用局限性。目前缺乏一種客觀功能影像學指標對早期PQ中毒肝損傷嚴重程度進行客觀的評估。但對其他因素所致肝損傷的研究已見報道。對藥物引起的肝損傷，宋文艷等[18]通過多層螺旋CT(Multislice CT，MSCT)掃描，驗證了MSCT對藥物引起的彌漫性、局灶性及肝硬化肝損傷改變具有一定的特征性表現，并提出對臨床具有一定的診斷價值，但其多數病例中毒情況嚴重，致使已經出現了較為明顯的肝臟形態學改變，而對于輕度及早期藥物所致肝損傷的診斷缺乏有力依據，加之收集病例數較少，臨床應用價值有限。紀鳳穎等[19]以兔為實驗對象，成功驗證了CT灌注成像技術對觀察早期肝臟炎性損傷所引起的血流動力學改變有著獨特的優勢。

綜合以上學者對PQ所致肝損傷的研究表明，其中毒機制目前缺乏統一認識，影像學尚少見明確報道。但綜合現有文獻PQ所致肝損傷引起的一系列炎癥反應勢必會造成肝臟血流動力指標的變化，中毒程度嚴重時可引起肝臟發生影像形態學的改變。因此評估PQ所造成的肝損傷，特別是早期及輕度損傷勢必是影像學研究的下一個突破點。結合功能影像成像技術，觀察PQ引起的相應參數改變，有可能成為指導臨床評估干預PQ肝損傷提供新的影像學依據。

4 PQ心肌損傷的影像學研究

PQ可對心臟產生毒性作用,造成心肌損傷。但其中毒機制目前缺乏統一的認識，有部分學者認為PQ中毒后可引起病毒性心肌炎，心肌酶升高，嚴重者導致心源性猝死[20-21]；有學者病理觀察顯示PQ中毒早期即可出現心肌的血管擴張充血[22]。臨床尚缺乏準確指標評估PQ所致心肌損傷，目前，臨床常采用心肌酶譜水平的變化間接評估PQ所致心肌損傷，有學者回顧性分析了急性百草枯中毒患者中毒早期心肌酶譜的變化，提出心肌酶譜可以較好的評價中毒患者預后[23]，但也指出單一指標評估價值有限，需綜合性分析。

從影像學角度分析，MSCT心肌灌注成像(MSCT myocardial perfusion imaging，MSCT-MPI)可獲得心肌灌注信息，但由于對比劑量大、輻射劑量高等因素使其臨床應用較為局限。MSCT-MPI碘對比劑引起的心肌CT值變化率在與局部心肌血流量呈直線相關。CROSSETT等[24]進一步證實了MSCT-MPI對心肌灌注缺損的有著明顯的優勢。雖然目前尚缺乏對PQ中毒機制的進一步認識，但PQ中毒后可在線粒體內反復與氧結合產生超氧游離基活性氧簇(ROS)，從而導致器官損傷[25]。而心臟作為人體快速能量代謝器官，心肌細胞內含有大量線粒體，可與PQ反應造成心肌細胞間質重構等一系列功能學指標改變。因此通過影像功能學成像技術可較好地反映PQ所致心肌損傷的情況，但目前對PQ所致心肌損傷尚少有影像學資料報道。

綜上所述，PQ中毒機制目前尚缺乏統一認識，可能通過氧化損傷、炎癥反應、細胞凋亡、凝血系統異常、基因異常表達等一系列毒性反應導致多器官功能障礙，最終導致多器官功能衰竭而死亡；且PQ導致的多器官損傷的影像學研究目前尚不成熟，國內外大多數學者只選取損傷程度較為嚴重及感興趣器官作為研究，缺乏以多器官系統性損傷影像學改變之間對比研究的聯系。加之目前研究變量較為單一，缺乏有效濃度梯度，常規影像形態學提供信息較少，對臨床PQ中毒的治療決策及預后判斷造成了很大的局限性。因此，尋找一種更加便捷、迅速、有效對PQ所致多器官損傷早期變化的功能影像學指標是目前研究的熱點及突破點。

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