氫溴酸西酞普蘭片聯合針刺治療PSD的療效及對神經免疫炎癥指標的影響

趙 輝，白玉彥，溫桂蓮

(河南省南陽市中心醫院神經內科 473000)

中國大陸地區腦卒中后抑郁(poststroke depression,PSD)總發生率高達32.8%，約15%為重度抑郁；PSD的出現能延遲神經和認識功能的恢復，顯著增加腦卒中患者的病死率、致殘率，降低患者的生活質量，給患者及其家庭乃至社會帶來十分沉重的負擔[1-2]。氫溴酸西酞普蘭片是選擇性5-羥色胺(5-HT))再攝取抑制劑(SSRIs)，是目前臨床常用的抗抑郁藥，但仍然可能存在殘留焦慮，并且不能有效改善抑郁患者的睡眠障礙，且長期口服也會導致諸多不良反應[3]。針刺是中醫治療抑郁的重要手段，針刺能降低5-HT的水平，提高5-HT能神經的活性，協調去甲腎上腺素(NE)與5-HT之間的關系而發揮抗抑郁作用，系統評價顯示針刺治療PSD較傳統抗抑郁藥更為有效，且能降低不良反應發生率[4]。PSD的發病機制頗為復雜，有研究認為PSD與神經-內分泌免疫系統穩態失衡有關，促炎性細胞因子抑制了體內5-HT水平，加重抑郁程度。本研究觀察了氫溴酸西酞普蘭片聯合針刺治療PSD的臨床療效及對血清5-HT、白細胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-23水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇南陽市中心醫院2015年1月至2016年10月收治的165例PSD患者作為研究對象。(1)PSD診斷標準：腦卒中符合1995年第四屆全國腦血管病會議制訂的《各類腦血管疾病診斷要點》。抑郁癥診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)》[5]。漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項評分大于或等于20分，HAMD 20～<35分為輕、中度抑郁；HAMD≥35分為重度抑郁[6]。抑郁癥狀在腦卒中后發生，有明確時間先后關系。(2)入選標準：①均經MRI或CT證實腦卒中的類型；②符合PSD診斷標準；③美國國立衛生研究院卒中量表(NHISS)評分小于31分；④年齡40～75歲，男女不限；⑤無言語和意識障礙，文化程度小學以上，能配合檢查者，能理解問卷內容；⑥無妄想、幻覺等精神病性癥狀；⑦研究獲得本院醫學倫理委會員審查并同意(倫理批號為2014LYKY1108)，并取得患者知情同意者。(3)排除標準：①近4周已經采用過本方案治療措施者；②原發性抑郁患者或重度抑郁有自殺傾向的患者或精神分裂疾病者；③有藥物依賴及急性中毒史；④有暈針史者，針刺部位皮膚有感染者或對本研究已知藥物成分過敏者；⑤合并嚴重心、肺、肝、腎等功能障礙和惡性腫瘤患者。(4)脫落標準和剔除標準：誤診、誤納或無任何檢測記錄或依從性差的患者，入組后不配合治療患者均作剔除處理；因發生嚴重不良事件或個人意愿主動退出作中止處理，試驗過程中出現嚴重并發癥者作中止處理；經3次以上聯系，無法聯系者作脫落處理。采用隨機數字表法將165例PSD患者分為A組(口服氫溴酸西酞普蘭片聯合針刺治療，n=55)、B組(口服氫溴酸西酞普蘭片治療，n=54)和C組(針刺治療，n=56)。A組：男25例，女30例；年齡53～71歲，平均(64.25±7.53)歲；抑郁病程4～15周，平均(11.32±2.90)周；輕中度抑郁40例，重度抑郁15例；腦梗死35例，腦出血20例；腦梗死面積(4.28±1.05)m2,腦出血量(42.18±6.73)mL。B組：男23例，女31例；年齡50～74歲，平均(62.84±8.13)歲；抑郁病程3～19周，平均(12.47±3.36)周；輕中度抑郁42例，重度抑郁12例；腦梗死33例，腦出血21例；腦梗死面積(4.35±1.19)m2,腦出血量(44.52±7.16)mL。C組：男23例，女33例；年齡51～75歲，平均(61.77±7.86)歲；抑郁病程4～22周，平均(13.21±3.52)周；輕中度抑郁43例，重度抑郁13例；腦梗死34例，腦出血22例；腦梗死面積(4.43±1.22)m2,腦出血量(45.07±6.83)mL。3組患者上述基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 A組：(1)口服氫溴酸西酞普蘭片(喜普妙，西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20130028)，初始劑量 20 mg/d，根據患者的病情程度和反應情況可增加至40 mg/d，或根據需要增至最高劑量60 mg/d。(2)針刺：取穴百會、印堂、四神聰、水溝、雙側合谷、雙側太沖、雙側三陰交、雙側內關、雙側神門，患者取仰臥位，暴露針刺部位，常規消毒，采用蘇州華佗牌一次性無菌針灸針(蘇州醫療用品廠有限公司生產)，百會沿頭皮成15～30度角向后頂方向進針0.5～0.8寸，印堂從上向下平刺0.3～0.5寸，四神聰平刺0.3～0.5寸，水溝向上斜刺0.3～0.5寸，余穴直刺0.5～0.8寸，得氣(酸、麻、脹感)后采用小幅度捻轉補法，施術1 min,留針30 min，留針期間每10 min行針1次。每周5次，休息2 d。B組：僅口服西酞普蘭片，治療方法同A組。C組：僅針刺治療，治療方法同A組。3組療程均為8周。

1.2.2觀察指標 (1)HAMD評分：采用HAMD 24項抑郁量表，于治療前及治療后第4、8周各評價1次。(2)NHISS、阿森斯失眠量表(AIS)、抑郁自評量表(SDS)和焦慮自評量表(SAS)評分，治療前后各評價1次。(3)安全性評價：采用Asberg評分評價氫溴酸西酞普蘭不良反應；并記錄針刺不良反應。(4)5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，治療前后各檢測1次。

1.2.3療效評定標準 采用HAMD減分法，治愈：HAMD評分減分率大于或等于75%(或HAMD評分小于8分)；顯效：HAMD評分減分率為50%～<75%；有效：HAMD評分減分率30%～<50%；無效:HAMD評分減分率小于30%。

2 結 果

2.13組患者臨床療效比較 3組患者臨床療效組間比較差異有統計學意義(χ2=7.445，P<0.05)，A、B、C組患者的臨床總有效率效分別為96.36%、79.63%、82.14%，A組明顯優于B、C組(χ2=7.263、5.819，P<0.05)，見表1。

表1 3組患者臨床療效比較[n(%)]

a：P<0.01，b：P<0.05，與A組比較

2.23組患者不同時點HAMD評分比較 與治療前比較，治療后第4、8周3組患者HAMD評分均呈持續下降(P<0.01)，A組在治療后第4、8周 HAMD評分均明顯低于B、C組(P<0.01)，見表2。

表2 3組患者不同時點HAMD評分比較分)

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與同期A組比較

2.33組患者治療前后NHISS、AIS、SDS及SAS評分比較 與治療前比較，治療后3組患者NHISS、AIS、SDS及SAS評分均明顯下降(P<0.01)，治療后A組患者NHISS、AIS、SDS及SAS評分均明顯低于B、C組(P<0.01)，見表3。

2.43組患者治療前后血清5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23水平比較 與治療前比較，治療后3組患者血清IL-1β、IL-6和IL-23水平均明顯下降，5-HT水平明顯升高(P<0.01)；治療后A組血清IL-1β、IL-6和IL-23水平低于B、C組，5-HT水平高于B、C組(P<0.01)，見表4。

表3 3組患者治療前后NHISS、AIS、SDS及SAS評分比較分)

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與同期A組比較

表4 3組患者治療前后血清5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23水平比較

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與A組同期比較

2.53組患者Asberg評分比較 治療后A、B、C組患者Asberg評分分別為(10.47±2.58)、(17.36±4.14)、(2.76±2.01)分，A組Asberg評分低于B組(P<0.01)，但高于C組(P<0.01)。C組1例出現針刺后皮下疼痛，程度輕度；1例出現頭暈、心慌，程度輕度；2例出現輕度皮下血腫。A組出現2例皮下輕度皮下血腫。3組患者均無嚴重不良反應發生。

3 討 論

SSRIs是臨床使用最為廣泛的一線藥物，但起效時間需要2～6周，較慢的起效速度導致患者喪失治療信心，降低治療依從性；而使用過久會產生依賴性，且伴有惡心、嘔吐、消化不良、便秘、心悸、眩暈、嗜睡和性功能障礙等不良反應，配伍不當易致5-HT綜合征等，嚴重影響了臨床的廣泛應用[7-8]。其不良反應產生的機制與長期使用導致的5-HT水平下降可能有關，突然停藥會導致突觸間隙中5-HT水平下降，引起頭暈、過度睡眠、精神錯亂等停藥反應；SSRIs也可使突觸間隙5-HT水平升高，激動5-HT3受體，導致消化系統不良反應；激動5-HT2受體，則導致性功能障礙[9]。

PSD屬于中醫郁證范疇。卒中導致的偏癱、言語艱澀、口眼歪斜等功能障礙，容易帶給患者消極的情緒，導致肝氣郁滯，痰氣膠結，而氣機壅遏不暢，痰隨氣升，上擾腦竅加重腦竅閉阻，形成惡性循環。可見腦竅閉阻，神機不運，因病致郁是病機關鍵，因此臨床多采用解郁調神開竅之法[9-10]。

本研究A、C組患者所選穴位中百會居巔頂正中，具有疏散風寒、溫經、升陽固脫、鎮驚熄風、安神健腦開竅之功，百會穴長留針法可提高海馬及下丘腦5-HT和多巴胺水平[11]。四神聰為經外奇穴，能理頭風目眩，狂亂瘋癇，電針此穴能提高單胺類物質包括5-HT、多巴胺等在體內的水平[12]。印堂能活絡疏風、鎮痙安神。水溝主失笑無時,癲癇語不識尊卑,乍興乍喜。神門是手少陰心經的原穴，補益心氣，主喜笑不止，主善悲、笑若狂等證。內關能寧心安神、寬胸解郁。合谷鎮靜止痛、通經活絡。太沖足厥陰肝經之輸穴、原穴，具有疏肝理氣、平肝潛陽、理氣調血之功，針刺太沖可影響多個腦區功能的變化，并作用于與抑郁癥情感調節相關的腦區，起到改善抑郁的作用[13]。三陰交滋陰、健脾、助陽、安神。諸空合用能起到解郁調神、行氣開竅之功，正投卒中后PSD的病機特點。本研究結果顯示A組在治療后4、8周HAMD評分低于B、C組，治療后A組患者NHISS、AIS、SDS和SAS均評分低于B、C組，A組臨床總有效率為96.36%，優于B組的79.63%和C組的82.14%，提示西酞普蘭片聯合針刺能進一步的減輕患者的抑郁和焦慮癥狀、改善患者睡眠情況，并且還能減輕NHISS評分，具有多靶點效應。

抑郁發生機制復雜，除單胺類神經遞質學說外，近來研究顯示抑郁障礙存在神經免疫系統的失衡，是一種神經免疫紊亂性疾病，主要表現在Th1/Th2 分泌的促炎性細胞因子與抗炎性細胞因子的失衡，且與抗抑郁劑的治療效果及疾病的預后密切相關[14-15]。促炎性細胞因子的升高，如卒中后高水平的IL-1β、IL-6 、IL-23和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，抑制體內5-HT水平，導致機體的神經-內分泌免疫系統穩態失衡，不利于抑郁癥狀的控制，加重患者的不良心理情緒[15]。本研究結果，治療后A組血清IL-1β、IL-6和IL-23水平低于B、C組，5-HT水平高于B、C組(P<0.01)，提示了西酞普蘭片聯合針刺能調節神經-內分泌免疫系統，減輕炎癥反應，上調5-HT，從而起到抗抑郁的效果。

同時本研究還觀察到，治療后A組Asberg評分低于B組(P<0.01)，但高于C組(P<0.05);C組Asberg評分最低，提示針刺還能減輕氫溴酸西酞普蘭片不良反應。

綜上所述，西酞普蘭片聯合針刺治療PSD的臨床療效優于單純西酞普蘭或針刺，二者聯合使用不良反應少，并能調節神經-內分泌免疫系統，抑制炎癥反應，上調5-HT水平，發揮抗抑郁作用。

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