腦小血管病患者血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平的變化及意義

李 靜，王 博，竇志杰

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

隨著影像學技術(shù)的快速發(fā)展，近年來腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)逐漸受到重視。CSVD是指由于各種原因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]，但發(fā)病機制尚不明確，可能與小動脈硬化及由之引起的缺血有關(guān)[2-3]，而腦動脈硬化的發(fā)生與凝血機制及纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)[4]。本研究旨在探討CSVD及其不同亞型患者纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體水平的變化及意義，以期為CSVD的防控與診治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及標準 承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年12月-2017年5月住院CSVD患者134例，其中男77例、女57例，年齡40歲～87歲，平均（62.96±9.95）歲。經(jīng)頭顱磁共振平掃（MRI）確診，其中腔隙性梗死（LI）40例、腦白質(zhì)病變（WML）44例、LI合并WML 50例。診斷參照CSVD的影像學診斷標準[2]，且均經(jīng)頭顱動脈磁共振成像（MRA）排除顱內(nèi)(外)大動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞：LI，直徑3mm～l5mm的MRI T2高信號病灶；WML，腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)斑點或斑片狀改變，MRI T1呈等或低信號，T2或T2-FLAIR序列上呈高信號病灶。排除標準：采血前1周服用影響凝血及纖溶的藥物；各種有明確病因的白質(zhì)改變；除外腦出血、肺血栓栓塞癥、腫瘤及嚴重心、肝疾病等。對照組75例，其中男38例、女37例，年齡37歲～74歲，平均（58.95±8.93）歲，對照組受試者無神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征，MRI檢查無異常改變。

1.2 指標檢查 所有研究對象均于治療前(對照組體檢時）清晨靜息空腹時采集肘靜脈血后分離血漿，采用雙抗體夾心法測定D-二聚體含量，采用法國STAGO公司產(chǎn)STA-COMPACT型全自動血凝儀測定FIB含量。

1.3 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，計算95%可信區(qū)間(CI)和OR值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD組與對照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較 CSVD組年齡、高血壓比例、FIB水平、D-二聚體水平均明顯高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1：

表1 CSVD組與對照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較

2.2 CSVD各亞組與對照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較 LI組、WML組、LI合并WML組高血壓比例、FIB水平、D-二聚體水平均明顯高于對照組（P＜0.05），但各亞型間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；LI合并WML組年齡明顯高于對照組、LI組和WML組（P＜0.05）。見表2：

表2 CSVD各亞組與對照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較

2.3 CSVD危險因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在校正混雜因素后，F(xiàn)IB、D-二聚體為CSVD的危險因素(P＜0.05)。FIB、D-二聚體每升高1個單位，發(fā)生CSVD的風險分別升高0.964、5.468倍。見表3：

表3 CSVD危險因素分析（Logistic回歸分析結(jié)果）

2.4 CSVD各亞型危險因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，D-二聚體為LI、WML、LI合并WML的危險因素，F(xiàn)IB為LI、LI合并WML的危險因素（P＜0.05）。見表4：

表4 CSVD各亞型危險因素分析（Logistic回歸分析結(jié)果）

3 討論

盡管目前CSVD具體的發(fā)病機制尚無定論，但低灌注致缺血損傷被認為與CSVD的發(fā)生密切相關(guān)。高血壓或血管炎癥等因素引起慢性、進行性的局部甚至是彌漫性亞臨床缺血，此階段沒有臨床癥狀，MRI顯示為WML；當腦的小血管病進一步發(fā)展破壞血腦屏障，造成局部炎性反應(yīng)，導致嚴重的局部缺血，MRI顯示出LI[1]。CSVD早期僅影像學可發(fā)現(xiàn)病灶，臨床癥狀輕微甚至無癥狀，發(fā)現(xiàn)時往往已進展為嚴重認知功能障礙甚至癡呆[5]。文獻報道，在所有癡呆中45%由CSVD導致[6]。因此，探索與CSVD進展密切相關(guān)的生物標志物對CSVD的早期診治及癡呆的防治具有重要意義。

FIB是肝細胞合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在凝血酶的作用下生成纖維蛋白單體，后者在凝血因子Ⅻ及鈣離子的共同參與下轉(zhuǎn)化成相互交織的纖維蛋白細絲，在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用。Kimura等[7]的研究提示，缺血介導炎癥反應(yīng)引起的內(nèi)皮細胞損傷是CSVD發(fā)生的機制之一；FIB作為血漿黏度的決定因素，其水平升高可導致高凝狀態(tài)，嚴重影響微循環(huán)的血流動力學，與LI的發(fā)生存在密切關(guān)系[8]；Wiseman等[9]進行的一項Meta分析結(jié)果顯示，LI慢性期患者血漿FIB顯著高于正常對照組。本研究結(jié)果亦證實，CSVD及其各亞型患者FIB水平明顯高于對照組，且FIB是CSVD、LI、LI合并WML的危險因素，說明FIB與CSVD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，提示臨床可通過降低FIB水平預防或延緩CSVD病情的進展；且本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)FIB是VML的危險因素，與其他文獻報道一致[10]。

D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的特異性分子標志物，其血漿水平升高對診斷血栓性疾病斷具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，CSVD及其各亞型患者D-二聚體水平明顯高于對照組，并且D-二聚體是CSVD、LI、VML、LI合并VML的危險因素，提示D-二聚體亦與CSVD及其各亞型的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

綜上所述，F(xiàn)IB、D-二聚體作為CSVD的危險因素，參與了CSVD的發(fā)生發(fā)展過程。盡管目前關(guān)于CSVD生物標志物的研究很多，但由于研究的異質(zhì)性，很難得出統(tǒng)一和肯定的結(jié)論，CSVD及其各亞型的生物標志物仍需聯(lián)合多中心、大樣本研究進一步證實。

【參考文獻】

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