HCN通道與其他神經(jīng)遞質(zhì)/受體相互作用參與病理性疼痛的調(diào)節(jié)*

雷曉露，陳美云，馬彥巧 綜述，劉曉紅 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，貴州遵義 563003)

NOMA等[1]首先在兔竇房結(jié)細(xì)胞中記錄到超極化激活的內(nèi)向電流，將其命名為“funny”電流(If)。隨后在神經(jīng)元中也發(fā)現(xiàn)超極化激活的內(nèi)向電流( hyperpolarization-activated current,Ih)。后來研究證實(shí)，Ih是由超極化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道( hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCN通道)介導(dǎo)。HCN通道存在4個(gè)亞型，主要表達(dá)于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。近年越來越多的研究表明，HCN通道的表達(dá)及功能異常促進(jìn)了病理性疼痛的產(chǎn)生，并且HCN通道還與其他一些與傷害性信息傳遞密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)/受體相互作用參與病理性疼痛的調(diào)節(jié)。本文就HCN通道與其他一些與傷害性信息傳遞密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)/受體相互關(guān)系方面的研究進(jìn)行回顧，以期深入了解HCN通道參與病理性疼痛調(diào)節(jié)的機(jī)制。

1 HCN通道的結(jié)構(gòu)及生理特性

哺乳動(dòng)物HCN通道家族包含4個(gè)亞型(HCN1～HCN4)，主要表達(dá)于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。HCN通道屬于孔環(huán)離子通道超家族中環(huán)核苷酸門控離子通道亞群，與其他的孔環(huán)通道相似，HCN通道是由4個(gè)亞基圍繞中心孔隙排列而成。HCN通道的每個(gè)亞基由3部分組成：跨膜核心區(qū)，細(xì)胞內(nèi)氨基(N)-末端和羧基(C)-末端[1]。跨膜核心區(qū)是由6個(gè)跨膜ɑ螺旋片段(S1～S6)組成，包括1個(gè)帶正電荷的電壓傳感器(S4)及S5和S6之間形成的離子傳導(dǎo)孔區(qū)。細(xì)胞內(nèi)(C)-末端部分包含環(huán)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(cyclic nucleotide banding domain,CNBD)，cAMP可結(jié)合CNBD調(diào)節(jié)HCN通道的開放，不同亞型HCN通道對(duì)cAMP的敏感度依次為：HCN4>HCN2>HCN3>HCN1[2-3]。 HCN通道具有獨(dú)特的電壓依賴性，與其他離子通道在細(xì)胞膜電位去極化時(shí)被激活不同，細(xì)胞膜電位超極化是激活HCN通道必要條件，膜電位為-50～-60 mv時(shí)，少部分HCN通道開放，當(dāng)細(xì)胞膜電位超級(jí)化至-100 mv之后，HCN通道全部被激活開放，允許大量Na+內(nèi)流、少量K+外流，形成一個(gè)凈內(nèi)向電流，導(dǎo)致細(xì)胞膜電位去極化接近閾電位，并降低膜電阻，促進(jìn)動(dòng)作電位發(fā)放，提高細(xì)胞興奮性[4-5]。

2 HCN通道與其他神經(jīng)遞質(zhì)/受體相互作用參與病理性疼痛的調(diào)節(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)HCN通道在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、細(xì)胞膜靜息電位、突觸電位、樹突整合、突觸傳遞及單個(gè)神經(jīng)元或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的節(jié)律性中發(fā)揮重要作用。HCN通道功能發(fā)生改變可導(dǎo)致一系列以神經(jīng)系統(tǒng)興奮性異常改變?yōu)樘攸c(diǎn)的疾病如癲癇、腦缺血、焦慮和抑郁及病理性疼痛等的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，HCN通道廣泛分布于傷害性感覺傳導(dǎo)通路，參與了病理性疼痛的發(fā)生[6-7]。此外，HCN通道還可與其他一些傷害性信息傳遞密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)/受體相互作用，參與病理性疼痛的調(diào)節(jié)。

2.1HCN通道與谷氨酸/谷氨酸受體的關(guān)系 谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體分兩類：(1)離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptor,iGluR)，分為NMDA型受體和非NMDA受體(包括AMPA受體和KA受體)，iGluR開放后允許K+、Na+和Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，興奮性增高。(2)G蛋白耦聯(lián)的代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors,mGluR)，目前已克隆到8個(gè)亞型(mGluR1～mGluR8)。谷氨酸受體廣泛表達(dá)于痛覺傳導(dǎo)通路,其表達(dá)及功能改變與病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以往對(duì)谷氨酸受體在疼痛中作用的研究主要集中于iGluR，近10年mGluR在疼痛中的作用受到越來越多的關(guān)注：VINCENT等[8]發(fā)現(xiàn)完全弗氏佐劑所致的炎性痛大鼠脊髓背角的神經(jīng)元內(nèi)mGlu5受體及c-fos表達(dá)升高，mGlu5受體拮抗劑可降低c-fos表達(dá)并緩解炎性痛；中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)內(nèi)分別給予mGlu1受體拮抗劑CPCCOEt、mGlu5受體拮抗劑MPEP、NMDA受體拮抗劑DL-AP5均可阻斷PAG內(nèi)注射辣椒素誘發(fā)的神經(jīng)痛[9]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體可通過影響HCN通道功能來調(diào)節(jié)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展。GAO等[10]研究表明：坐骨神經(jīng)結(jié)扎(CCI)所致的神經(jīng)痛大鼠前扣帶回皮質(zhì)HCN1表達(dá)下降， mGluR1表達(dá)增加；腦片膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)CCI大鼠前扣帶回皮質(zhì)第5層神經(jīng)元Ih幅度降低，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，mGluR1拮抗劑及PKC抑制劑均可逆轉(zhuǎn)CCI大鼠Ih幅度的降低及神經(jīng)元興奮性增加；前扣帶回皮質(zhì)微量注射mGluR1-shRNA的慢病毒顆粒可顯著降低CCI大鼠的熱痛敏，而預(yù)先給予HCN通道抑制劑可消除其鎮(zhèn)痛效應(yīng)。可見，外周神經(jīng)損傷時(shí)，前扣帶回皮質(zhì)神經(jīng)元mGluR1表達(dá)及功能的增強(qiáng)可通過激活PKC信號(hào)途徑抑制HCN通道功能，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性及神經(jīng)痛的發(fā)生。BRAGER等[11]也發(fā)現(xiàn)mGluR1特異激活PLC-PKC信號(hào)通路，激活的PKC致使海馬CA1 區(qū)錐體神經(jīng)元HCN1通道的絲氨酸磷酸化，降低HCN1的表達(dá)和Ih電流。 此外，TANABE等[12]發(fā)現(xiàn),表達(dá)于非洲爪蟾卵母細(xì)胞的mGluR2 被激動(dòng)可抑制腺苷酸環(huán)化酶激活劑 Forskolin 誘導(dǎo)的環(huán)化腺核苷-磷酸(cAMP)生成；中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞內(nèi)克隆表達(dá)的mGluR3 、mGluR4激動(dòng)也能產(chǎn)生同樣的效應(yīng)[13]；隨著mGluR6 、mGluR7 和mGluR8 的克隆成功,人們發(fā)現(xiàn)抑制cAMP生成也是這3種受體實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要機(jī)制[14]。cAMP也是HCN通道激活的重要調(diào)節(jié)因子，文獻(xiàn)報(bào)道:胞內(nèi)cAMP水平升高可導(dǎo)致HCN通道的半數(shù)激活電位(V0.5)向去極化方向偏移，并加快通道激活速度，Ih增強(qiáng)；而cAMP水平下降會(huì)產(chǎn)生相反的效應(yīng)[15]。mGluR2～mGluR8能否通過影響細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平來調(diào)節(jié)HCN通道的開放及Ih電流，進(jìn)而影響神經(jīng)元的興奮性及傷害性信息傳遞，有待進(jìn)一步的研究。

此外，近年的研究顯示HCN通道可調(diào)節(jié)神經(jīng)元谷氨酸釋放及谷氨酸介導(dǎo)的突觸傳遞：PAPP等[16]在脊髓薄片電生理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脊髓背角淺層突觸前HCN2通道激活可促進(jìn)初級(jí)傳入纖維中樞端釋放興奮性遞質(zhì)谷氨酸，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，促進(jìn)傷害性信息的傳遞；海馬薄片膜片鉗實(shí)驗(yàn)顯示，HCN通道拮抗劑ZD7288可抑制海馬苔蘚纖維-CA3突觸傳遞，ZD7288還可減弱CA3區(qū)神經(jīng)元由NMDA 及 AMPA 受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電流，也提示海馬苔蘚纖維HCN通道的激活可促進(jìn)谷氨酸釋放[17]。機(jī)體組織受損時(shí)痛覺傳導(dǎo)通路中各級(jí)感覺神經(jīng)元HCN通道的激活是否均引起谷氨酸釋放，促進(jìn)病理性疼痛的發(fā)生，還有待證實(shí)。

2.2HCN通道與GABA/GABA受體的關(guān)系 GABA為中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性遞質(zhì)，其受體分為GABAA、GABAB和GABAC 3種亞型。GABAA受體是配體門控離子通道，開放后允許Cl-內(nèi)流；GABAB屬G蛋白耦聯(lián)受體，激活后導(dǎo)致Gi/oα蛋白活化，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase,AC)活性，降低胞內(nèi)cAMP的濃度，還可耦聯(lián)Gi/oβγ蛋白抑制電壓門控Ca2+通道和內(nèi)向整流K+通道；GABAC受體僅分布于視網(wǎng)膜。GWAK等[18]發(fā)現(xiàn)幼鼠鞘內(nèi)注射GABAA拮抗劑荷包牡丹堿和GABAB受體拮抗劑法克羅芬均可誘發(fā)顯著的機(jī)械痛敏；相反，鞘內(nèi)給予GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇、GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬能減弱脊髓損傷引起的后爪機(jī)械痛敏，這說明GABA及其受體在疼痛傳遞過程中發(fā)揮了重要的鎮(zhèn)痛作用。

最近的研究顯示，HCN通道可調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元釋放GABA：ZHANG等[19]發(fā)現(xiàn)，杏仁核內(nèi)給予ZD7288對(duì)外周神經(jīng)損傷所致神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用與促進(jìn)杏仁核抑制性中間神經(jīng)元釋放GABA有關(guān)；TATENO等[20]研究表明，乙醇可通過增強(qiáng)中腦黑質(zhì)抑制性中間神經(jīng)元Ih電流而調(diào)節(jié)GABA的釋放，繼而影響突觸后多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺。各級(jí)感覺神經(jīng)元HCN通道的功能改變是否都能調(diào)節(jié)GABA的釋放，進(jìn)而調(diào)制病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展，有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3HCN通道與大麻素/大麻素受體的關(guān)系 大麻素是一種重要的神經(jīng)活性物質(zhì)，參與了機(jī)體多種生理及病理過程的調(diào)節(jié)。大麻素受體分為CB1受體(cannabinoid receptor 1,CB1R)和CB2受體(cannabinoid receptor 2,CB2R)。CB1R廣泛表達(dá)于與傷害性信息傳導(dǎo)密切相關(guān)的各級(jí)感覺神經(jīng)元，CB2R主要表達(dá)于免疫細(xì)胞及神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞。以往研究顯示，大麻素類物質(zhì)對(duì)多種病理性疼痛均可產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用，CB1R和CB2R介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛效應(yīng)[21-22]。CB1R和CB2R均為G蛋白耦聯(lián)受體，可激活多重細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：與Gi/o蛋白的α-亞基結(jié)合，可抑制AC活性，胞內(nèi)cAMP生成減少，隨后降低PKA磷酸化[23]；但在一些特殊情況下，CBR可與Gs蛋白耦聯(lián)，發(fā)揮相反的效應(yīng)，AC活性上調(diào)，胞內(nèi)cAMP濃度升高；還可結(jié)合Gi/o蛋白的βγ-亞基，可活化有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶，促進(jìn)A型K+通道開放，并可使L、N、P、Q型電壓依賴性Ca2+通道關(guān)閉，胞內(nèi)Ca2+濃度降低[23]。

最近，MAROSO等[24]發(fā)現(xiàn)CB1R活化可激活海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層錐體細(xì)胞的HCN通道，增強(qiáng)Ih電流，干擾LTP的形成及空間記憶功能。CB1受體激活最常見信號(hào)通路是：與Gi/o蛋白α-亞基耦聯(lián)，抑制AC活性，導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP降低[25]。但在MAROSO等[24]的研究中，CB1R激活耦聯(lián)Gi/o蛋白的βγ-亞基，激活 MAPKs的JNK通路，JNK通過提高一氧化氮合酶的活性來升高細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，促進(jìn)HCN通道開放，增強(qiáng)Ih電流。以往研究顯示，CB1R和HCN通道在病理性疼痛的產(chǎn)生中起重要調(diào)節(jié)作用，并且二者均廣泛表達(dá)于痛覺傳導(dǎo)通路的各級(jí)感覺神經(jīng)元。在DRG神經(jīng)元，CB1R激活可通過抑制AC活性及PKA磷酸化而減弱瞬時(shí)受體電位香草酸受體1誘發(fā)的電流[26]、抑制NMDA誘發(fā)的背根節(jié)神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流[27]。各級(jí)感覺神經(jīng)元CB1R是否與Gi/o蛋白α-亞基耦聯(lián)，影響AC活性及胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)HCN通道功能，調(diào)制病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展，有待進(jìn)一步研究。

2.4HCN通道與PGE2/受體的關(guān)系 前列腺素(prostaglandin，PG)是存在于動(dòng)物和人體的一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理作用的活性物質(zhì)。前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型，其中PGE2是最為重要的炎性介質(zhì)，PGE2受體有4種亞型(EP1～4)，均為G蛋白耦聯(lián)受體[28]，不同亞型受體經(jīng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用：EP1活化后通過促進(jìn)肌酸磷酸代謝及Ca2+內(nèi)流發(fā)揮作用；EP2和EP4激活后可增強(qiáng)AC的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高；而EP3激活后抑制AC的活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平[29]。PGE2在炎性刺激的局部可迅速產(chǎn)生，通過提高胞內(nèi)cAMP水平及PKA活性，增強(qiáng)傷害性信息的傳入，促進(jìn)炎性反應(yīng)及痛敏形成[30]。

研究表明PGE2可促進(jìn)HCN通道開放、增強(qiáng)Ih電流，促進(jìn)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展： PGE2可促進(jìn)豚鼠結(jié)狀節(jié)及三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元HCN通道開放，增強(qiáng)Ih電流[31]；RESTA等[32]的研究表明，PGE2可通過升高cAMP濃度促進(jìn)DRG神經(jīng)元HCN通道開放及Ih電流，增加初級(jí)感覺神經(jīng)元的興奮性，促進(jìn)熱痛敏形成。最近,SUN等[33]發(fā)現(xiàn)PGE2調(diào)節(jié)HCN通道功能參與了蜂毒誘發(fā)的炎性痛：蜂毒炎性痛大鼠DRG大型神經(jīng)元HCN1與HCN2表達(dá)增加，Ih電流密度及神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)；PGE2可以增加大型DRG神經(jīng)元的興奮性及Ih電流；蜂毒炎性痛大鼠DRG大型神經(jīng)元環(huán)氧合酶-1(Cox-1)表達(dá)升高，Cox-1抑制劑吲哚美辛可抑制蜂毒誘導(dǎo)的大型DRG神經(jīng)元HCN1、HCN2表達(dá)及Ih電流；吲哚美辛和ZD7288均可緩解蜂毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎性痛。可見，蜂毒誘導(dǎo)的Cox-1活性增強(qiáng)導(dǎo)致的PGE2生成促進(jìn)了HCN通道開放及增強(qiáng)Ih電流，導(dǎo)致DRG神經(jīng)元興奮性增加，促進(jìn)炎性痛的發(fā)生、發(fā)展。

2.5HCN通道與阿片肽/阿片受體的關(guān)系 內(nèi)源性阿片類物質(zhì)主要有強(qiáng)啡呔、腦啡呔、內(nèi)啡呔和內(nèi)嗎啡呔，參與了機(jī)體多種生理功能的調(diào)節(jié)。阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，神經(jīng)系統(tǒng)主要存在4種亞型：μ、κ、δ、σ。阿片受體廣泛分布于腦、脊髓、DRG等部位，在疼痛傳導(dǎo)過程中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，阿片受體的表達(dá)及功能改變與病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[34-36]。阿片受體激活可抑制AC的活性，使Ca2+內(nèi)流減少、K+外流增加，抑制突觸前膜P物質(zhì)等興奮性遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致突觸后膜超級(jí)化，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[37]。

HCN通道與阿片肽/阿片受體在傷害性信息的產(chǎn)生與傳遞中也存在著相互影響。INGRAM等[38]發(fā)現(xiàn)阿片類物質(zhì)自身對(duì)結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元Ih沒有調(diào)節(jié)作用，但可逆轉(zhuǎn)腺苷酸環(huán)化酶激活劑forskolin對(duì)Ih的增強(qiáng)作用，而在cAMP類似物存在時(shí)，此效應(yīng)消失，納洛酮可阻斷阿片類物質(zhì)的作用，說明阿片受體是通過抑制AC活性來抑制HCN通道及Ih電流，降低神經(jīng)元興奮性。而VASILYEV等[39]的研究表明，阿片受體激動(dòng)劑洛哌丁胺抑制Ih發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用與阿片受體無關(guān)：洛哌丁胺致使培養(yǎng)的大鼠DRG神經(jīng)元HCN通道激活曲線向超級(jí)化方向偏移，降低Ih電流幅度；阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮不能逆轉(zhuǎn)洛哌丁胺對(duì)Ih電流的抑制作用，說明洛哌丁胺抑制Ih發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果不是通過阿片受體活化。隨后觀察到：胞內(nèi)給予洛哌丁胺不影響Ih的動(dòng)力學(xué)及振幅，而胞外應(yīng)用洛哌丁胺時(shí)Ih的激活動(dòng)力學(xué)與Ih半數(shù)激活電位(V0.5)變化明顯。該結(jié)果顯示洛哌丁胺的結(jié)合部位在胞外，通過直接結(jié)合HCN通道抑制Ih電流發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[40]。這可能也是阿片類物質(zhì)抑制HCN通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的新機(jī)制。

2.6HCN通道與腺苷三磷酸(ATP/P2)受體的關(guān)系 細(xì)胞內(nèi)ATP是機(jī)體的儲(chǔ)能、供能物質(zhì)，而細(xì)胞外ATP是一種具有廣泛生理作用的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)。ATP及其分解產(chǎn)物所結(jié)合的受體稱為“嘌呤受體”，分為腺苷受體(P1受體)和腺嘌呤核苷酸受體(P2受體)。P2受體又分為離子通道型P2X受體(P2X1-7)和代謝型P2Y受體(P2Y1，P2Y2，P2Y4，P2Y6，P2Y11～15)[41]。近20年的研究發(fā)現(xiàn)ATP/P2受體與感覺尤其是痛覺傳導(dǎo)密切相關(guān)，多種傷害性刺激均可引起受損細(xì)胞釋放ATP，ATP激活P2受體參與病理性疼痛的調(diào)節(jié)：組織損傷時(shí)，與傷害性信息傳導(dǎo)相關(guān)部位的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞P2受體表達(dá)及功能發(fā)生改變，給予P2受體激動(dòng)劑或拮抗劑可促進(jìn)或抑制病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展[42-43]。

三叉神經(jīng)中腦核是傳遞口面部本體感覺信息的初級(jí)神經(jīng)元所在部位,近年研究顯示嘌呤P2受體可能調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)中腦核HCN通道功能：KHAKH等[44]的研究顯示P2X受體激活可抑制三叉神經(jīng)中腦核神經(jīng)元Ih電流，該效應(yīng)可被鈣離子螯合劑BAPTA反轉(zhuǎn)，提示P2X受體激活所致的Ca2+內(nèi)流可能參與了P2X受體對(duì)Ih電流的抑制效應(yīng)；HUANG等[45]采用腦片全細(xì)胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)P2Y受體激動(dòng)劑ADP-β-s可促進(jìn)三叉神經(jīng)中腦核神經(jīng)元Ih電流向去極化方向偏移，該效應(yīng)可被P2Y1受體選擇性拮抗劑MRS2179阻斷，說明P2Y1受體激活可增強(qiáng)HCN通道功能，導(dǎo)致三叉神經(jīng)中腦核神經(jīng)元興奮性增高，但P2Y1受體調(diào)節(jié)HCN通道功能的機(jī)制尚不清楚。鑒于P2Y1受體激活可通過多條信號(hào)通路發(fā)揮效應(yīng)：P2Y1受體激活可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平[46]；可激活磷脂酶C/三磷酸肌醇/Ca2+/PKC途徑[47]，文獻(xiàn)也報(bào)道PKC可調(diào)節(jié)HCN通道表達(dá)及功能[48]，P2Y1受體調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)中腦核HCN通道功能的機(jī)制究竟通過何種信號(hào)通路，有待證實(shí)。此外，P2受體與HCN通道廣泛表達(dá)于痛覺傳導(dǎo)通路各級(jí)神經(jīng)元，P2受體能否通過調(diào)節(jié)HCN通道功能進(jìn)而影響神經(jīng)元的興奮性及傷害性信息傳遞，有待進(jìn)一步研究。

3 展 望

綜上所述，HCN通道的表達(dá)及功能異常促進(jìn)病理性疼痛的發(fā)生與維持，同時(shí)HCN通道與其他一些與疼痛密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)/受體存在著復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系，它們之間的作用或相互促進(jìn)、或相互拮抗，共同調(diào)節(jié)疼痛的發(fā)生與發(fā)展。由于HCN通道在病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，HCN通道有望成為治療疼痛及開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥的靶點(diǎn)。

[1]NOMA A,IRISAWA H.Membrane currents in the rabbit sinoatrial node cell as studied by the double microelectrode method[J].Pflugers Arch,1976,364(1):45-52.

[2]ZAGOTTA W N,OLIVIER N B,BLACK K D,et al.Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels[J].Nature,2003,425(6954):200-205.

[3]AKIMOTO M,ZHANG Z,BOULTON S,et al.A mechanism for the auto-inhibition of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel opening and its relief by cAMP[J].J Biol Chem,2014,289(32):22205-22220.

[4]KASE D,IMOTO K.The role of HCN channels on membrane excitability in the nervous system[J].J Signal Transduct,2012(1):619747.

[5]WAHL-SCHOTT C,BIEL M.HCN channels:structure,cellular regulation and physiological function[J].Cell Mol Life Sci,2009,66(3):470-494.

[6]CAO Y,PANG J,ZHOU P.HCN channel as therapeutic targets for heart failure and pain[J].Curr Top Med Chem,2016,16(16):1855-1861.

[7]LIU H,ZHOU J,GU L,et al.The change of HCN1/HCN2 mRNA expression in peripheral nerve after chronic constriction injury induced neuropathy followed by pulsed electromagnetic field therapy[J].Oncotarget,2017,8(1):1110-1116.

[8]VINCENT K,WANG S F,LAFERRIéRE A,et al.Spinal intracellular metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) contributes to pain and c-fos expression in a rat model of inflammatory pain[J].Pain,2017,158(4):705-716.

[9]PALAZZO E,DE NOVELLIS V,MARABESE I,et al.Interaction between vanilloid and glutamate receptors in the central modulation of nociception[J].Eur J Pharmacol,2002,439(1/3):69-75.

[10]GAO S H,WEN H Z,SHEN L L,et al.Activation of mGluR1 contributes to neuronal hyperexcitability in the rat anterior cingulate cortex via inhibition of HCN channels[J].Neuropharmacology,2016,105(3):361-377.

[11]BRAGER D H,JOHNSTON D.Plasticity of intrinsic excitability during long-term depression is mediated through mGluR-dependent changes in I(h) in hippocampal CA1 pyramidal neurons[J].J Neurosci,2007,27(51):13926-13937.

[12]TANABE Y,MASU M,ISHII T,et al.A family of metabotropic glutamate receptors[J].Neuron,1992,8(1):169-179.

[13]TANABE Y,NOMURA A,MASU M,et al.Signal transduction,pharmacological properties,and expression patterns of two rat metabotropic glutamate receptors,mGluR3 and mGluR4[J].J Neurosci,1993,13(4):1372-1378.

[14]NEUGEBAUER V,CHEN P S,WILLIS W D.Groups Ⅱ and Ⅲ metabotropic glutamate receptors differentially modulate brief and prolonged nociception in Primate STT cells[J].J Neurophysiol,2000,84(6):2998-3009.

[15]PULJUNG M C,DEBERG H A,ZAGOTTA W N,et al.Double electron-electron resonance reveals cAMP-induced conformational change in HCN channels[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(27):9816-9821.

[16]PAPP I,SZUCS P,HOLLK,et al.Hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated cation channel subunit 2 ion channels modulate synaptic transmission from nociceptive primary afferents containing substance P to secondary sensory neurons in laminae Ⅰ-Ⅱ° of the rodent spinal dorsa[J].Eur J Neurosci,2006,24(5):1341-1352.

[17]HUANG C C,HSU K S.Reexamination of the role of hyperpolarization-activated cation channels in short- and long-term plasticity at hippocampal mossy fiber synapses[J].Neuropharmacology,2003,44(7):968-981.

[18]GWAK Y S,TAN H Y,NAM T S,et al.Activation of spinal GABA receptors attenuates chronic central neuropathic pain after spinal cord injury[J].J Neurotrauma,2006,23(7):1111-1124.

[19]ZHANG S Z,YOU Z,WANG S X,et al.Neuropeptide S modulates the amygdaloidal HCN activities (Ih) in rats:Implication in chronic pain[J].Neuropharmacology,2016,105(4):420-433.

[20]TATENO T,ROBINSON H P.The mechanism of ethanol action on midbrain dopaminergic neuron firing:a dynamic-clamp study of the role of I(h) and GABAergic synaptic integration[J].J Neurophysiol,2011,106(4):1901-1922.

[21]WOODHAMS S G,SAGAR D R,BURSTON J J,et al.The role of the endocannabinoid system in pain[J].Handb Exp Pharmacol,2015,227(7):119-143.

[22]ULUG?L A.The endocannabinoid system as a potential therapeutic target for pain modulation[J].Balkan Med J,2014,31(2):115-120.

[23]DALTON G D,BASS C E,VAN HORN C G,et al.Signal transduction via cannabinoid receptors[J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2009,8(6):422-431.

[24]MAROSO M,SZABO G G,KIM H K,Et al.Cannabinoid control of learning and memory through HCN channels[J].Neuron,2016,89(5):1059-1073.

[25]HOWLETT A C.Efficacy in CB1 receptor-mediated signal transduction[J].Br J Pharmacol,2004,142(8):1209-1218.

[27]LIU Q,BHAT M,BOWEN W D,et al.Signaling pathways from cannabinoid receptor-1 activation to inhibition of N-methyl-D-aspartic acid mediated Calcium influx and neurotoxicity in dorsal root ganglion neurons[J].J Pharmacol Exp Ther,2009,331(3):1062-1070.

[28]GANESH T.Prostanoid receptor EP2 as a therapeutic target[J].J Med Chem,2014,57(11):4454-4465.

[29]HATAE N,SUGIMOTO Y,ICHIKAWA A.Prostaglandin receptors:advances in the study of EP3 receptor signaling[J].J Biochem,2002,131(6):781-784.

[30]TUMATI S,ROESKE W R,VANDERAH T W,et al.Sustained morphine treatment augments prostaglandin E2-evoked calcitonin gene-related peptide release from primary sensory neurons in a PKA-dependent manner[J].Eur J Pharmacol,2010,648(1/3):95-101.

[31]INGRAM S L,WILLIAMS J T.Modulation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons[J].J Physiol,1996,492(Pt 1):97-106.

[32]RESTA F,MASI A,SILI M,et al.Kynurenic acid and zaprinast induce analgesia by modulating HCN channels through GPR35 activation[J].Neuropharmacology,2016,108(1):136-143.

[33]SUN W,YANG F,WANG Y,et al.Contribution of large-sized primary sensory neuronal sensitization to mechanical allodynia by upregulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels via cyclooxygenase 1 cascade[J].Neuropharmacology,2017,113(Pt A):217-230.

[34]LI X Y,SUN L,HE J,et al.The kappa-opioid receptor is upregulated in the spinal cord and locus ceruleus but downregulated in the dorsal root ganglia of morphine tolerant rats[J].Brain Res,2010,1326(1326):30-39.

[35]WAN F P,BAI Y,KOU Z Z,et al.Endomorphin-2 inhibition of substance P signaling within lamina I of the spinal cord is impaired in diabetic neuropathic pain rats[J].Front Mol Neurosci,2016,9(1):167.

[36]SHAQURA M A,Z?LLNER C,MOUSA S A,et al.Characterization of mu opioid receptor binding and G protein coupling in rat hypothalamus,spinal cord,and primary afferent neurons during inflammatory pain[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,308(2):712-718.

[37]HOPE P J,FLEETWOOD-WALKER S M,MITCHELL R.Distinct antinociceptive actions mediated by different opioid receptors in the region of lamina I and laminae Ⅲ-V of the dorsal Horn of the rat[J].Br J Pharmacol,1990,101(2):477-483.

[38]INGRAM S L,WILLIAMS J T.Opioid inhibition of Ih via adenylyl cyclase[J].Neuron,1994,13(1):179-186.

[39]VASILYEV D V,SHAN Q,LEE Y,et al.Direct inhibition of Ih by analgesic loperamide in rat DRG neurons[J].J Neurophysiol,2007,97(5):3713-3721.

[40]ISHII T M,TAKANO M,OHMORI H.Determinants of activation kinetics in mammalian hyperpolarization-activated cation channels[J].J Physiol,2001,537(Pt 1):93-100.

[42]ZHU H,YU Y,ZHENG L,et al.Chronic inflammatory pain upregulates expression of P2Y2 receptor in small-diameter sensory neurons[J].Metab Brain Dis,2015,30(6):1349-1358.

[43]YI Z,RAO S,OUYANG S,et al.A317491 relieved HIV gp120-associated neuropathic pain involved in P2X3 receptor in dorsal root ganglia[J].Brain Res Bull,2017,130(1):81-89.

[44]KHAKH B S,HENDERSON G.Hyperpolarization-activated cationic currents (Ih) in neurones of the trigeminal mesencephalic nucleus of the rat[J].J Physiol,1998,510(Pt 3):695-704.

[45]HUANG W,XIU Y,YAN JA,et al.Facilitation of Ih channels by P2Y1 receptors activation in Mesencephalic trigeminal neurons[J].Neurosci Lett,2010,482(2):156-159.

[46]GUERRA L,FAVIA M,FANELLI T,et al.Stimulation of xenopus P2Y1 receptor activates CFTR in a6 cells[J].Pflugers Arch,2004,449(1):66-75.

[47]RAJASEKHAR P,POOLE D P,LIEDTKE W,et al.P2Y1 receptor activation of the TRPV4 ion channel enhances purinergic signaling in satellite glial cells[J].J Biol Chem,2015,290(48):29051-29062.

[48]WILLIAMS A D,JUNG S,POOLOS N P.Protein kinase C bidirectionally modulates Ih and HCN1 channel surface expression in hippocampal pyramidal neurons[J].J Physiol,2015,593(13):2779-2792.