淺析我國藥物研發中雜質研究面臨的挑戰與思考

陳剛　章薔

摘 要：目的 淺析我國藥物研發的研究路徑和雜質限制的標準，并提出思考。方法 通過敘述藥物雜質的概念，介紹國內國外藥物研發中雜質的處理情況分析我國目前藥物生產研究中現有的各項因素，再提出進行研究其現有的過程和各項因素中出現的問題，探討雜質研究的環節和各項方法，對雜質在實際控制中提出建議和方法優化。結果 突出了雜質研究的重要性，思考和建議對目前控制藥物內雜質情況的現狀具有積極性，要通過提高研究人員的雜質控制意識，保證藥物中雜質的情況，才能夠進行有效的監控，更好地確保藥物的安全，保證藥物的質量。結論 本文選擇較為科學的方法對藥物雜質進行準確分析，通過藥學、毒理學，合并一定的臨床研究，從而對目前藥物存在的雜質限度進行界定，并通過原料、原料輔料、生產工藝控制、包裝、儲藏、有效期的界定等環節控制，對藥物自身的雜質水平進行管控，研究分析了藥物使用的安全，達到了本研究的目的。

關鍵詞：藥物研發 雜質研究 風險控制

中圖分類號：R917 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）11（b）-0227-02

1 藥物雜質的概念及影響因素

雜質主要是物質中摻雜的與其自身無關的物質。在藥物雜質的概念上，則具有相似的定義，其指的是藥物中含有影響藥物自身純度的物質。藥物雜質更多的是與藥物本身相關的物質，藥物生產中存在的交叉污染、如灰塵等其他污染物或其他物質并不屬于藥物雜質的范圍，盡管它們對藥物的安全性具有很大的影響。藥物雜質是指與藥物具有一定關系的物質，這些物質影響了正常的藥物作用，導致了藥用效果出現了偏差。據研究表明[1]，患者在藥用過程中出現不良反應的原因里，藥物雜質是其重要因素，能夠影響藥物中自身的藥理活性。但從科學的角度來講，想要完全去除雜質是不現實的，因此我們只能夠使用科學合理的研究方法對藥物中的雜質進行研究，對存在雜質的情況進行限制，并制定標準控制到一定的范圍內，減低藥用影響。

2 目前雜質存在現狀

我國對藥物的認識規律發展的過程中，對藥物雜質研究也不斷的發展。SFDA是我國雜質研究的指導原則[2]，由2005年頒布，對我國藥物雜質研究起到了重要的作用，提高了人們對藥物雜質的認識和重要性，盡管相較西方國家有所落后，但也十分及時。這項雜質研究指導原則確立了雜質的控制意識，并指出了一些研究的分析方法與驗證的重要手段。但我國雜質研究還尚待進一步研究的發展，目前的現狀是，國際先進的研究是更多地讓藥用科學中的成果和藥物研發相結合，并從促進研究進展，從而發現新規律，而我國在這方面表現得不盡人意，對藥物雜質的研究處于相對落后的狀態。

3 存在的問題

3.1 研究理念待提高

我國的藥物雜質研究目前更多處于使用數據分析的階段。世界先進研究中，將雜質譜為主線，同時并重安全性，同時和并CMC（藥物化學、生產與控制）相照應，與藥理毒理及臨床等進行緊密聯系，體現了更多的全面性，研究參考的問題和數據更多，更為嚴謹合理[3]。

通常來說，一些較新的藥物的雜質控制方面更為缺少，且通常沒有對其進行整體思考形成系統，對藥理及臨床方面沒有更多的去考慮雜質的情況。導致了藥物生產過程中缺乏對藥物雜質進行有效的控制，生產各環節藥物雜質或存在雜質超標，或缺乏安全性的檢驗，對于新藥快速投入臨床使用是具有很大的風險性，且若新藥對患者針對藥用治療具有較好的效果，其他同類藥物同時上市，同時也不能對藥用雜質控制上得到更好的參考，導致雜質種類、數量等指標不能進行對比，導致了藥用的安全性存在嚴重威脅。

3.2 雜質檢測手段需提高

目前來說，我國的雜質檢測手段及相關指標較為單一，若存在多樣化的雜質則檢測較為困難。較為先進的雜質研究方式是通過不斷利用科學成果對雜質控制儀器進行升級，同時對色譜儀器不斷更新，運用先進的色譜、光譜聯用技術。及時更新數據庫，利用多種先進設備對藥物雜質進行解析。在藥物雜質的研究中，先進的儀器和理念促進了研究，從而不斷獲得成果。我們可以通過USP觀察到[4]，新型色譜填料與不同檢測儀器從中不斷出現，每次推出新版后都能有新的色譜柱，至USP31版已經有63種固定相填料。在先進儀器的支持下及先進理念的支持下，藥用的檢測手段多樣，讓檢測較為復雜的雜質成為可能。

3.3 風險意識不夠

對藥物中存在的雜質進行控制對藥物使用具有重要意義，但由于更多的生產廠家及研究人員對雜質的風險意識不夠，導致了不能夠對雜質進行有效的控制，同時對其中較為特殊的雜質沒有進行重視，雜質控制環節存在缺失的情況，藥物安全受到了嚴重威脅。

4 對雜質研究的環節與分析方法

對于雜質的研究更多的要與藥物生產的其他環節相聯系，不能單獨存在，要通過與藥物生產工藝、質量研究、藥理毒理等環節進行分析才能控制雜質，提高藥用安全。

制備工藝、藥品穩定性是雜質研究的主要兩個方面，主要通過將成品藥物和工藝相聯系，發現工藝過程中存在的不足，對工藝進行提高優化，進一步降低雜質。對藥物質量進行研究的過程中能夠對藥物的自身的外觀、顏色等內容進行觀察而促進雜質研究，對藥物質量進行把握。在穩定性研究中的雜質檢測是其中重要的檢查指標，能夠對生產成品中雜質的情況進行判定，設定相關的貯藏條件和保質期。從這些過程來看，研究需要更多的聯系其他環節，而從中得到準確的數據。

5 雜質的風險控制

5.1 確定限度

需要更多地根據ALARP確定限度，其中有幾個重要的要素：（1）雜質活性或毒性。是首要依據，其他因素進行調整都需要根據此因素保證安全性。（2）生產工藝。對藥物雜質在生產后進行批量檢查，從而確定在更多基數中藥物雜質是否穩定。（3）分析方法。主要需要確定一定的誤差和準確性，以達到檢測的要求。（4）穩定性。對藥物雜質降解方式進行管理，對有效期進行判斷。

5.2 雜質譜分析

雜質譜主要包括了雜質的不同種類，并能夠通過雜質譜對雜質的來源及其他信息進行確定，故而對分析方法進行確定，提高了對雜質的檢測效果。同時對雜質確定接受范圍，評估雜質的安全性，提高對藥物的安全性控制。

5.3 對比研究

主要通過在藥物上市以后對其相關信息進行調查，從而通過進行同類的不同藥物進行比較，進行標準的參照，減少研發過程中的不足和缺漏。目前很多的藥物注冊中，只對比了藥物雜質的數量，對藥物雜質的不同中種類或其他信息進行比對，能夠更好地降低安全性風險，一些藥用過程中，雜質是能夠引起患者的不良反應出現的重要因素，故不能僅僅對總量進行控制。

6 結語

綜上所述，對藥物雜質對藥物安全具有重要的影響，需要對藥物雜質進行充分重視，提高臨床藥安全。

參考文獻

[1] 饒春明.我國重組藥物質量控制技術體系的建立和應用研究[J].中國藥學雜志，2016，51（13）：1057-1066.

[2] 阮曉玲，鄭項元，徐潔，等.藥物中基因毒性雜質分析方法的研究進展[J].中國藥科大學學報，2016，47（3）：267-274.

[3] 范巧云，高立國，韓學文，等.阿哌沙班中3個雜質的合成研究[J].現代藥物與臨床，2016，31（8）：1125-1128.

[4] 劉昌孝.當代抗生素發展的挑戰與思考[J].中國抗生素雜志，2017，42（1）：1-12.