核苷（酸）類藥物治療HBeAg陽性CHB患者血清HBsAg水平變化Meta分析*

張海月，王魯文，劉菲菲，龔作炯

每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。抗病毒治療藥物主要有干擾素（interferon，IFN）和核苷（酸）類【nucleos（t）ide analogues，NAs】藥物兩類。研究表明，長期給予NAs抗病毒治療能夠降低CHB患者肝臟相關并發癥，改善臨床結局[1-3]。但NAs治療并不能清除HBV感染，需要長時間的治療以維持病毒復制的抑制。另外，尋找能預測NAs停藥的臨床指標和生物學標志都是亟待解決的問題[4，5]。HBsAg是HBV S基因表達的一種病毒包膜蛋白。HBsAg的合成量遠遠大于病毒裝配所需的量，因此一部分HBsAg以含有病毒核酸的Dane顆粒形式存在，大量過剩的HBsAg被裝配成不含病毒核酸的球形或管形顆粒，從肝細胞釋放入血，以無感染性顆粒的形式存在[6]。HBsAg是反應病毒持續存在的一項穩定的血清學標志，在已獲得病毒學應答的CHB患者血清HBsAg仍持續可被檢測到，而HBsAg的消失可預示有轉錄活性的HBV cccDNA的清除[7-9]。因此，HBsAg持久消失是CHB患者抗病毒理想的治療終點。長效干擾素抗病毒治療患者可在有限的治療時間內實現HBsAg的消失，但發生率較低[10，11]。長期應用NAs治療患者血清HBsAg消失的幾率更小，造成停藥時間不能確定。因此，尋找NAs抗病毒治療過程中預測HBsAg消失的指標非常重要。研究顯示，在抗病毒治療過程中，血清HBsAg水平動態變化對獲得穩定的遠期療效有一定的預測作用。干擾素抗病毒治療12～24周后，血清HBsAg可持續下降，且發生病毒學應答患者血清HBsAg下降較為明顯[12-14]。HBsAg水平變化可用于IFN抗病毒治療療效的預測，而在NAs抗病毒治療過程中，血清HBsAg變化緩慢，對NAs抗病毒療效的預測作用尚未達成一致的意見。研究表明，在NAs抗病毒治療過程中，HBsAg快速下降提示患者最終可能發生HBsAg清除，HBsAg下降≥1 lg IU/mL反映宿主對HBV感染免疫控制能力的提高[15]。本文采用Meta分析法評估了NAs抗病毒治療過程中CHB患者血清HBsAg水平變化是否對HBeAg血清學轉換或/和HBsAg消失有一定的預測價值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應用計算機檢索2006年1月1日～2016年12月31日PubMed,EMBASE和Cochrane Central Register數據庫中關于血清HBsAg水平與接受NAs抗病毒治療的CHB患者HBeAg血清學轉換關系的臨床研究論文，并檢索相應的參考文獻。文獻檢索策略見表1。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究類型：RCT文獻；②研究對象為核苷（酸）類治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者；③試驗組：HBsAg應答組（1年內，HBsAg下降＞1 lg IU/mL），對照組為非HBsAg應答組。排除標準：描述性研究，試驗設計存在診斷標準及評價指標不統一、樣本資料交待不清楚等問題、合并HAV、HCV、HDV、HEV及HIV等感染者、有肝細胞癌者。結局指標：①HBeAg血清學轉換率；②HBsAg消失率；③HBsAg基線水平。

1.3 數據提取與統計學分析 兩名研究者依照Cochrane Handbook進行文獻質量評價。計數資料采用風險比（odds ratio，OR）作為系統評價指標，計量資料則以均數差（mean difference，MD）表示，區間估計采用 95%可信區間（confidence interval，CI），應用Rev 5.2軟件，首先對納入數據進行異質性分析。當P＞0.10,I2＜50%時，表示數據間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P＜0.10，I2＞50%表示存在異質性，先分析異質性來源。當無法找到特定的統計學異質性來源時，則采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖評估發表偏倚。當P＜0.05時，表示兩組間差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的特點及質量分析 初始檢索到209篇相關文獻，排除重復、非RCT文獻以及非NAs初治患者的文獻，最終有10篇[16-25]被納入。納入研究的特點見表2，納入研究的質量評價見表3。

表1 文獻檢索策略

表2 納入研究的一般特征

表3 納入研究的質量評價情況

2.2 HBsAg應答與無HBsAg應答患者血清HBeAg血清學轉換率比較 在5項研究[16-18，21，23]，包括154例患者，Meta分析顯示，在28例HBsAg應答患者中有18例（64.3%）發生HBeAg血清學轉換，126例非HBsAg應答患者中25例（19.8%）發生HBeAg血清學轉換，差異顯著[OR=6.03，95%CI為（2.55,14.19），P＜0.0001，圖1]；發表偏倚漏斗圖見圖 2。數據并非嚴格對稱性分布，提示可能存在發表性偏倚。敏感性分析顯示，無論去掉哪一項研究，HBsAg應答組HBeAg血清學轉換率仍顯著高于非HBsAg應答組。

圖1 HBsAg應答組與非HBsAg應答組HBeAg血清學轉換率比較

圖2 HBsAg應答組與非HBsAg應答組 HBeAg血清學轉換率發表偏倚漏斗圖

2.3 HBsAg應答組與無HBsAg應答組HBsAg消失率比較 在6項研究[18-23]，隨訪300例患者，在59例HBsAg應答患者中有18例（30.5%）發生了HBsAg消失，而在241例非HBsAg應答患者中，只有1例（0.4%）發生了HBsAg消失，差異顯著（OR=34.44，95%CI 為 9.07～130.77，P＜0.00001）。發表偏倚漏斗圖顯示數據大致呈對稱性分布，未發現明顯的發表偏倚。

2.4 HBeAg血清學轉換組與HBeAg未轉換組HBsAg 基線水平比較 在 3 篇文獻[16，24，25]，包括 143例患者，Meta分析結果顯示，HBeAg血清學轉換組與HBeAg未轉換組HBsAg基線水平【（3.4±0.6）lg IU/mL 對（3.7±0.4）lg IU/mL】相比，無明顯差異[MD=-0.23，95%CI為（-0.83,0.36），P=0.44]。

3 討論

本文評估了HBsAg動態變化對NAs治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者發生血清學應答的預測價值。結果顯示，發生HBsAg應答即HBsAg早期（1年內）快速下降≥1 lg IU/mL預示有發生HBsAg清除的可能，且與無HBsAg應答者比，出現HBeAg血清學轉換率更高（64.3%對19.8%，P＜0.0001），提示NAs治療HBeAg陽性的CHB患者，HBsAg早期快速下降對HBeAg血清學轉換及HBsAg消失都有預測作用。

NAs抗病毒治療可降低HBV感染者肝細胞癌的發生率[26-29]。然而，停藥時間仍是一個尚未解決的重大問題。理想的治療終點即安全的停藥時間是發生HBsAg清除。抗病毒治療后發生HBsAg血清學轉換的CHB 患者有更好的臨床結局[30，31]。NAs抗病毒治療可以實現HBV DNA顯著降低，但HBsAg下降較IFN-α治療者緩慢[32]。NAs抗病毒治療使HBsAg降低的機制尚不明確，但HBsAg下降反應宿主對病毒的免疫控制有了更高的水平，肝內HBV cccDNA水平也降低[33]。

NAs治療后發生HBeAg血清學轉換與未發生HBeAg血清學轉換患者比，治療前HBsAg基線水平并無明顯差異。研究表明，ETV初治患者基線HBsAg水平是抗病毒24個月后發生HBeAg血清學轉換的獨立預測因素[16]。LdT抗病毒治療24周時HBeAg水平優于其他血清學標志物能預測發生HBeAg血清學轉換[37]。ETV治療82例HBeAg陽性CHB患者超過3年，發生HBeAg血清學轉換者較未發生HBeAg血清學轉換患者有較高的基線HBsAg水平，但HBsAg下降明顯[38]。因此，基線HBsAg水平是否對NAs抗病毒治療后HBeAg血清學轉換或HBsAg消失有預測價值，尚需更多大樣本的研究來驗證。

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