長期應用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者臨床療效及安全性分析*

邱英鋒，王淑英

慢性乙型肝炎是指HBV標志物檢測為陽性，且病程超過半年或是發病日期不明確而臨床有慢性肝炎的表現[1]，以乏力、惡心、嘔吐、厭油、肝腫大以及肝功能發生異常等為特征。拉米夫定對HBV DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用，臨床上常用于治療慢性乙型肝炎，且臨床療效顯著[2，3]。但是，近些年相關學者提出，隨著拉米夫定治療時間的延長，患者開始出現耐藥性以及停藥后出現病毒學反彈，該藥不再適合慢性乙型肝炎患者的長期服用[4]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，目前被臨床廣泛用于治療慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療[5]。雖然有諸多的文獻證明恩替卡韋對乙型肝炎具有顯著的臨床療效[6]，但是卻沒有文獻證明長期服用恩替卡韋對治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效。本文以我院收治的98例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者為研究對象，研究了長期應用恩替卡韋治療的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月～2009年1月我科診治的對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者 98例，男性61例，女37例；年齡18～51歲，平均年齡（31.24±7.51）歲；病程 11～19 年，平均（15.23±4.17）年。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[7]，納入患者血清HBeAg陽性，均接受拉米夫定治療12個月以上，血清HBV DNA降低＜2 lg拷貝/毫升，HBV DNA＞1×106拷貝/毫升，ALT水平升高＞正常值上限。排除標準：①同時伴有心、肺、腎、血液系統等疾病，或是合并嚴重的感染未控制的患者；②伴有原發性精神障礙及癡呆，不能自覺配合完成認知功能評估的患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者或是其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者恩替卡韋（江蘇正大天睛藥業股份有限公司，國藥準字B01008566）1.0 mg口服，1次/d，長期治療至今。對在治療期間出現病毒學反彈的27例患者，則停用恩替卡韋，改用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療。

1.3 臨床療效評價[7]分為完全應答、部分應答和無應答，判斷恩替卡韋治療失效的標準[8]：在治療過程中發現 ALT＞2正常值上限且HBV 載量 ＞2000 IU/ml。

1.4 檢測 采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（試劑盒由中山大學達安基因診斷中心提供）；采用電化學發光法檢測HBeAg和HBsAg；采用Unrcel Dxc800全自動生化分析儀檢測ALT水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效情況 見表1。

表1 臨床療效（%）情況

2.2 病毒學反彈和血清HBV DNA陰轉情況 在治療48周，有6例（6.1%）患者出現病毒學反彈，之后隨著治療時間的延長，病毒學反彈發生率逐漸升高，在治療8年時，發生病毒學反彈27例（27.6%）（圖 1）。

2.3 血清HBeAg和HBsAg陰轉情況 在治療48周之前，無血清HBeAg和HBsAg陰轉發生；隨著治療時間的延長，到治療8年時出現31例（31.6%）患者血清HBeAg陰轉，12例（12.2%）血清HBsAg陰轉（表2）。

2.4 治療期間血清ALT水平變化情況 隨著治療時間的延長，患者血清 ALT水平明顯下降，在 8周時其水平為（ 61.4±14.3）U/L，到治療 12周時血清ALT水平為（ 38.8±8.7）U/L，逐漸恢復正常（圖 2）。

2.5 恩替卡韋治療失敗情況 在本研究過程中，27例患者發生恩替卡韋再治療失敗，經改用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療，患者病情均得到控制，獲得完全應答。

2.6 不良反應情況 在治療過程中，25例（25.51%）患者出現不良反應，其中8例患者出現乏力，6例患者出現心動過速，10患者出現惡心，1例患者尿液中檢出白細胞，經過相關對癥處理后均恢復正常。

圖 1 病毒學反彈和 HBV DNA陰轉情況

表2 98例患者血清HBeAg和HBsAg變化（%）情況

圖 2 98例CHB患者血清ALT水平變化情況

3 討論

慢性乙型肝炎是一種傳染性疾病，HBV可持續的復制，致使肝臟炎性活動，引發患者的肝臟發生免疫性病理性損傷，進一步可引發肝纖維化和肝細胞壞死。目前，全球HBV感染達3.5億人，并且據相關資料統計，慢性乙型肝炎患病人數仍很多，嚴重威脅患者的生命健康[9]。治療慢性乙型肝炎的關鍵是通過長期以及有效地降低HBV DNA水平，從而達到治療疾病的目的[10，11]。目前，臨床上治療乙型肝炎常用的藥物有核苷/核苷酸類藥物和α-干擾素。

拉米夫定是一類抗病毒藥，其對體外以及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒均有較強的抑制作用。臨床上不少報道證明，拉米夫定對慢性乙型肝炎患者具有較好的臨床療效，但是也有不少學者提出，長期服用拉米夫定治療會引發病毒學反彈情況出現，不適合患者的長期使用[12]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，是臨床上新研制的核苷類抗HBV藥物[13-16]。相關文獻研究恩替卡韋對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的治療，結果表明，在對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者中使用恩替卡韋能提高患者的臨床療效，且不會引發病毒學反彈[17-21]。在本文研究結果中，患者在治療8周和24周時，未出現病毒學反彈情況，治療48周出現6例病毒學反彈，之后隨著治療時間的延長，出現病毒學反彈的概率逐漸升高，到觀察結束時為27.6%，這一研究與上述文獻研究結果相似，均表明長期使用恩替卡韋治療慢性乙肝患者出現的病毒學反彈情況較低。

在本文研究結果中，在治療24周后，治療總有效率達到88.8%。隨著治療時間的延長，臨床總有效率逐漸升高，到192周時，總有效率達到最高值（92.9%），之后臨床治療療效保持穩定水平，表明長期使用恩替卡韋治療仍有顯著的臨床療效。患者在治療8周時出現HBV DNA陰轉情況，治療96周時陰轉率達46.9%，之后在治療過程中陰轉情況升高緩慢，到觀察結束時HBV DNA陰轉率為60.2%，這一研究結果發現的HBV DNA陰轉率低于其初始治療慢性乙型肝炎患者HBV DNA陰轉率，可能是拉米夫定治療失效者更容易出現再耐藥，導致HBV DNA陰轉率不高。在治療48周時，出現了血清HBeAg和HBsAg陰轉情況，并且隨著治療時間的延長，出現的概率逐漸增高，在觀察結束時，一共出現31例（31.6%）血清HBeAg陰轉情況，12例（12.2%）血清HBsAg陰轉，表明恩替卡韋能提高對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者血清HBeAg陰轉率。但是，這一數據仍低于拉米夫定聯合阿德福韋酯治療患者的水平[22-26]。隨著治療時間的延長，患者ALT水平明顯下降，到治療12周時患者ALT水平逐漸恢復正常，并維持正常直到觀察結束，表明恩替卡韋治療能促使ALT水平降低。在治療過程中一共出現25例（25.5%）患者發生輕微的不良反應，表明恩替卡韋治療的安全性高。

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