恩替卡韋聯合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎患者肝功能及其肝纖維化指標的變化

翁艷

乙型肝炎系乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的肝臟炎性病變，是病毒性肝炎中最常見的類型。其病程多為慢性，發病早期癥狀不明顯，長期感染的乙型肝炎患者臨床癥狀主要表現為肝區不適、乏力、黃疸、肝脾腫大、肝功能受損和肝纖維化，其中肝功能受損和肝纖維化最常出現，可作為臨床觀察的主要指標。肝臟受損可導致凝血因子和白蛋白等合成障礙，進而引起肝臟之外的全身多器官、系統損害，嚴重影響患者的生活質量[1]。有研究表明[2]，乙型肝炎患者可發展至肝硬化和肝細胞癌，對患者的生命安全構成威脅。HBV作為一種DNA病毒，具有較強的傳染性。由于HBV感染不直接損害肝臟，而HBV能夠被機體免疫系統識別，誘發機體免疫功能紊亂，造成肝損害。臨床通過血生化和特異性病原學檢測即可確診，在必要時可采取肝臟穿刺活檢進行確定病情或鑒別診斷。研究表明[3]，乙型肝炎患者經診斷后早期進行藥物治療能顯著改善患者的預后。由于發病人群龐大，乙型肝炎的臨床治療一直是我國臨床研究的熱點之一。慢性乙型肝炎患者的臨床治療多應用抗病毒藥物，如α-干擾素和核苷（酸）類似物等。但臨床數據顯示單一藥物治療患者的臨床療效不夠理想，需采用聯合用藥才能顯著改善患者肝臟功能和抑制肝臟纖維化。有文獻報道[4]，甘氨酸衍生物硫普羅寧聯合核苷類藥物恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者臨床效果顯著，對患者肝功能和肝纖維化指標的改善作用明顯。本研究應用恩替卡韋聯合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎患者，觀察了肝功能和肝纖維化指標的變化，現將研究結果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2016年6月我院消化內科收治的慢性乙型肝炎患者116例，男性63例，女性53例；年齡范圍為41～61歲，平均年齡（42.45±9.52）歲。平均病程為（5.97±2.26）年。診斷符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會發布的慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）的標準[5]，入選患者血清HBeAg均為陽性，無合并心腦血管、肺和腎臟疾病，不伴有其他肝臟疾病，入院治療前6月內未進行過抗病毒治療。排除標準[6]：①對本研究治療藥物過敏的患者；②合并其他病毒性肝炎、肝癌、酒精性肝病或合并其他臟器嚴重疾病的患者；③合并嚴重的免疫系統、循環系統疾病或惡性腫瘤患者；④伴有肺結核、艾滋病等傳染性疾病的患者；⑤處于妊娠或哺乳期的婦女。采用隨機數字表法將116例患者平均分為觀察組58例和對照組58例，兩組在性別、年齡、乙型肝炎病程和病情等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），故具有可比性。患者對本研究內容知情并簽署知情同意書，且本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組患者治療前，均禁煙酒，不服用具有肝臟毒性的藥物，接受高蛋白和維生素的食物。給予兩組患者恩替卡韋膠囊（正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20120038）0.5 mg口服，1次/d；在此基礎上，給予觀察組患者硫普羅寧腸溶片（湖北午時藥業股份有限公司，國藥準字H20123078）0.2 g口服，3次/d。觀察12 w。

1.3 檢測與檢查 使用普朗牌全自動生化分析儀檢測肝功能指標（安徽信靈檢驗醫學科技有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標記物（上海康成生物工程有限公司）；常規檢測血清肝纖維化指標和HBV DNA。

1.4 統計學方法 應用IBM公司SPSS 23.0統計分析軟件分析數據，以n（%）表示計數資料，行x2檢驗，以（±s）表示計量資料，并行 t檢驗，P＜0.05 被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 兩組患者在接受治療前，肝功能各項指標均無顯著性差異（P＞0.05）；經過12 w治療，觀察組患者血清 ALT、AST、TBIL 水平均明顯低于對照組（P＜0.01，表1）。

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）的比較

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 58 134.2±37.5 123.7±33.3 37.0±4.2 88.5±20.9治療后 58 41.2±11.7① 37.2±25.2① 35.2±2.5 28.2±6.5①對照組 治療前 58 134.3±37.5 123.9±33.8 36.3±5.6 87.9±20.7治療后 58 49.7±12.4 51.3±30.2 35.1±2.7 36.5±6.8

2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標的比較 兩組患者在接受治療前血清HA、LN、C-IV和PCⅢ水平比較均無顯著性差異（P＞0.05）；經過12 w治療后，觀察組患者血清HA、LN、C-IV和PCⅢ水平均顯著低于對照組（P＜0.01，表2）。

2.3 兩組治療前后血清學和病毒學指標比較 治療后，兩組患者血清HBV DNA轉陰率差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

2.4 兩組不良反應發生率的比較 兩組慢性乙型肝炎患者在治療過程中均未出現嚴重的不良反應，個別患者出現惡心嘔吐、腹痛腹瀉、食欲不振和頭暈等，但這些反應系疾病發作的表現抑或是藥物的不良反應，還不明確，兩組不良反應發生率的差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(μg/L，±s)的比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(μg/L，±s)的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 HA LN C-IV PCⅢ觀察組 治療前 58 199.3±19.4 195.7±35.5 218.3±66.7 152.6±46.3治療后 58 93.9±34.2① 103.6±38.2① 105.2±40.3① 75.3±16.7①對照組 治療前 58 199.3±19.4 195.7±35.6 218.4±66.8 150.8±42.9治療后 58 116.5±35.1 127.9±40.5 133.8±35.1 91.2±18.5

表3 兩組治療后血清學和病毒學指標（%）的比較

表4 兩組不良反應發生率(%)的比較

3 討論

肝臟為人體消化系統中最大的消化腺，也是人體代謝和排毒的主要器官之一，其功能與人體生命活動的正常維持密切相關[10]。肝臟亦是人體內臟最大的器官，可以儲存肝糖元，從而為人體代謝和運動提供能量。肝臟還具有分泌膽汁的功能，能合成體內具有重要作用的蛋白和尿素，在人體正常生命活動的維持中發揮著至關重要的作用。慢性乙型肝炎對肝臟造成漸進性的損害，且患者的病程較長，在早期對患者肝臟的功能影響不明顯，而患者發覺時往往已經系活動性疾病。慢性乙型肝炎對肝臟的損傷主要是由于HBV感染導致，HBV感染的預防一直是臨床研究的重點，而我國預防乙型肝炎的方式為接種乙肝疫苗。但我國人口基數大，乙型肝炎發病群體龐大。研究表明[11-13]，HBV是一種具有嗜肝細胞性的DNA病毒，能侵犯體內單核細胞和腎小管上皮細胞等，但HBV并不直接對這些細胞造成損害，而是通過與人體免疫系統發生免疫反應所致。目前，抗HBV感染的主要藥物有干擾素和核苷類似物。干擾素是一種能夠調節人體免疫功能的糖蛋白，能夠抑制乙型肝炎病毒在肝細胞內復制；核苷類似物能直接抑制HBV DNA復制，抗HBV感染治療的效果主要通過肝功能和肝纖維化指標檢查來觀察，血清病原學檢測也能直接反應HBV的清除情況。有文獻報道[14-15]，甘氨酸衍生物硫普羅寧聯合核苷類藥物恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者臨床效果好，對患者肝功能和肝纖維化程度改善顯著。

硫普羅寧系一種含有巰基的甘氨酸衍生物，化學成分為N-（2-巰基丙酰基）-甘氨酸[16]。硫普羅寧可通過其巰基與代謝過程中產生的氧自由基可逆性結合，進而在免疫系統中清除這些物質，而達到抗細胞氧化的作用，亦能夠抑制成纖維細胞中編碼I、Ⅲ前膠原的信使RNA的轉錄，使得肝臟膠原蛋白的合成受到抑制，進而抑制了肝臟纖維化的進一步發展。有研究表明[17-21]，硫普羅寧能降低線粒體有氧代謝時呼吸鏈酶的活化閾濃度，從而提高了ATP的生成，為肝臟細胞提供能量，有助于肝細胞和肝組織功能的恢復。目前，硫普羅寧已作為一種具有解毒作用的護肝藥而廣泛應用于臨床[18]。有文獻報道[22-25]，甘氨酸衍生物硫普羅寧聯合核苷類藥物恩替卡韋能夠實現抑制肝臟組織中HBV復制的同時，抑制肝臟的纖維化，促進肝臟細胞和肝臟組織的恢復并保護肝臟功能，從而達到了改善HBV感染患者的肝功能以及肝臟纖維化的效果。

本研究通過設計觀察組和對照組，對比了慢性乙型肝炎患者接受硫普羅寧聯合恩替卡韋治療與恩替卡韋單一治療的療效，旨在為臨床慢性乙型肝炎的臨床用藥提供參考。研究結果顯示，經過聯合治療的觀察組患者治療后，患者肝功能指標較治療前顯著下降，且各指標均顯著低于對照組。兩組患者肝纖維化指標較治療前亦顯著下降，且治療后觀察組各指標均顯著低于對照組，觀察組HBV DNA轉陰率與對照組比，差異無統計學意義。兩組患者均出現不良反應，且未出現因不良反應而停止治療的情況，說明硫普羅寧聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者的療效顯著，能有效改善肝功能和肝纖維化指標，且使用安全。綜上所述，硫普羅寧聯合恩替卡韋治療能顯著改善慢性乙型肝炎患者肝功能以及肝纖維化指標，且無明顯不良反應。

[1]Keating GM.Entecavir：a review of its use in the treatment of chronic hepatitis B in patients with decompensated liver disease.Drugs，2011，71（18）：2511-2529.

[2]Nishikawa H，Nishijima N，Enomoto H，et al.A predictive model for carcinogenesis in patients with chronic hepatitis B undergoing entecavirtherapy and itsvalidation.Medicine，2016，95（36）：e4832.

[3]Liaw YF，Sheen IS，Lee CM，et al.Tenofovir disoproxil fumarate（TDF），emtricitabine/TDF，and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liverdisease.Hepatology，2011，53（1）：62-72.

[4]潘靜，陸倫根.核苷（酸）類似物初始治療慢性乙型肝炎患者療效和安全性的網絡Meta分析.實用肝臟病雜志，2017，20（1）：29-33.

[5]Zhao BS，Dong JL，Xie F，et al.Clinical observation of tiopronin combined with telbivudine in treatment of chronic hepatitis B.Drugs Clin，2016，22（3）：472-475.

[6]Xue M，Wu C，Cen W，et al.Prostecdtive efficacy observation of entecavir in treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B.Clin Med，2016，12（8）：236-238.

[7]Papatheodoridis GV，Chan HL，Hansen BE，et al.Risk of hepatocellularcarcinoma in chronic hepatitis B：Assessmentand modification with current antiviral therapy.J Hepatol，2015，62（4）：956-967.

[8]Chen C H，Hung C H，Hu T H，et al.Association between level of hepatitis B surface antigen and relapse after entecavir therapy for chronic hepatitis B.Virus Infect，2015，15（6）：18-19.

[9]陳雅萍，張勤儉，田楠楠，等.恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎患者療效觀察.實用肝臟病雜志，2016，19（2）：208-209.

[10]呂玉芳.硫普羅寧聯合促肝細胞生長素治療慢性乙型肝炎的臨床研究. 現代藥物與臨床，2016，31（1）：66-69.

[11]Wei MJ，Pan XN，Wei KP，et al.Efficacy of HBV-pulsed DCS in combination with entecavir in patients with chronic hepatitis B infection.Int Immunop，2015，27（2）：238-243.

[12]Kim HS，Yim HJ，Jang MK，et al.Management of entecavir-resistantchronic hepatitis B with adefovir-based combination therapies.World J gastroenterol，2015，21（38）：108-114.

[13]Cho EJ，Lee JH，Cho Y，et al.Comparison of the efficacy of entecavir and tenofovir in nucleosid （t） analogue-experienced chronic hepatitis B patients.Plos One，2015，10（6）：e0130392.

[14]Dienstag JL，Wei LJ，Xu D，Kreter B.Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B infection in nucleoside-naivepatients.Clin Drug Investig，2007，27（1）：35-49.

[15]Li YF.Clinical observation of tiopronin combined with hepatocyte growth promoting factor in treatment of chronic hepatitis B.Drugs Clin，2016，97（2）：359-366.

[16]Seto WK，Hui AJ，Wong WS，et al.Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B antigen negative chronic hepatitis B：a multicentre prospective study.Gut，2015，64（4）：667.

[17]Li J，Qiu X，Guo W，et al.Prospective analysis of tiopronin in prevention ofsorafenib and antiviraltherapy inducing liver toxicity in advanced hepatitisB virus-related hepatocellular carcinoma.Med Oncol，2015，32（10）：238-239.

[18]Gish RG，Given BD，Lai CL，et al.Chronic hepatitis B：Virology，natural history，current management and a glimpse at future opportunities.Antivir Res，2015（12），121：47-58.

[19]Jonas MM，Chang MH，Sokal E，et al.Randomized，controlled trial of entecavir versus placebo in children with hepatitis B envelope antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology，2016，63（2）：377-378.

[20]Ahn J，Nguyen M H，Lim J K，et al.Letter：lessons from the'real-world'entecavir therapy in chronic hepatitis B patientsauthors'reply.Aliment Pharmacol Therapeut，2016，43（7）：847-848.

[21]趙寶生，董金玲，謝放，等.硫普羅寧聯合替比夫定治療慢性乙型肝炎的療效觀察. 現代藥物與臨床，2016，31（1）：62-65.

[22]Nishikawa H，Nishijima N，Enomoto H，et al.A predictive model for carcinogenesis in patients with chronic hepatitis B undergoing entecavirtherapy and itsvalidation.Medicine，2016，95（36）：e4832.

[23]溫青.恩替卡韋與肝康顆粒聯合治療慢性乙型肝炎的價值分析. 基層醫學論壇，2016，20（36）：5213-5214.

[24]呂玉芳.硫普羅寧聯合促肝細胞生長素治療慢性乙型肝炎的臨床研究. 現代藥物與臨床，2016，31（1）：66-69.

[25]梁桂才,黃獻球.拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的對比研究.成都醫學院學報，2016，11（1）：58-61.