索非布韋聯合α-干擾素治療慢性丙型肝炎患者療效比較的Meta分析

焦方舟，張海月，張文斌，王魯文，龔作炯

慢性丙型肝炎（CHC）在全球范圍流行，大約1.85億人感染了丙型肝炎病毒（HCV），未經正規治療的CHC患者將向肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌進展[1]。傳統的治療方法是α-干擾素（IFN-α或PEG-IFN）聯合利巴韋林（RBV）。隨著口服直接抗病毒藥（DAA）的研發和應用，治療CHC患者有了革命性的進展，其中以索非布韋（sofosbuvir，SOF）為代表的DAA藥在國外已成為主要的抗HCV藥物。雖然大量臨床研究證實SOF聯合RBV治療CHC可獲得較高的持續病毒學應答率（SVR）[2-5]，而SOF/PEG-IFN/RBV是否比SOF/RBV或PEG-IFN/RBV治療有更好的治療效果還有待證實。本研究旨在通過循證醫學方法檢索國內外應用SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV或PEG-IFN/RBV治療CHC患者的臨床研究，比較它們療效的差異。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應用計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫和中文科技期刊全文數據庫（VIP），檢索時間截止至2017年3月。以“慢性丙型肝炎、索非布韋、聚乙二醇干擾素、利巴韋林 ”，“Chronichepatitis C、Sofosbuvir、Peginterferon alfa、Ribavirin”為檢索詞，并對納入研究的參考文獻進行二次檢索。文獻納入標準：（1）隨機對照試驗或隊列研究；（2）比較 SOF/PEG-IFN/RBV與 SOF/RBV或SOF/PEG-IFN/RBV與PEG-IFN/RBV治療的療效差異。療效結局指標：快速病毒學應答（RVR）、SVR、不良發應。文獻排除標準：（1）無對照組的文獻；（2）重復發表的文獻。

1.2 資料提取和文獻質量評價 提取納入文獻的一般信息，包括第一作者、發表年份、研究對象感染HCV基因型、年齡、性別、具體干預措施、療程、結局指標等。質量評價：由2名醫生獨立地采用Jadad評分量表[6]對納入的研究進行質量評價。具體評估標準包括：（1）隨機序列的產生（2分）；（2）隨機化隱藏（2分）；（3）盲法（2分）；（4）撤出和退出（1分），滿分為7分，4～7分視為高質量文獻。

1.3 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件和Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用統計學I2檢驗各研究間的異質性。當異質性小（I2≤50%，P≥0.1）時，采用固定效應模型進行Meta分析；當研究間異質性較大（I2＞50%，P＜0.1）時，采用隨機效應模型分析，根據其異質性可能的來源進行相應的亞組分析，并應用敏感性分析檢驗結果是否穩定，即依次剔除各個研究，觀察P值是否發生改變。以Begg’漏斗圖和Begg檢驗[7]進行發表偏倚的評估。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 共檢出相關文獻111篇，去除非臨床研究和重復文獻后，納入94篇。通過閱讀文題和摘要，剔除不符合納入標準文獻后，最終納入合格文獻9篇[8-16]，共827例患者（SOF/PEG-IFN/RBV組 444例，SOF/RBV組 269例，PEG-IFN/RBV組114例）被納入本次研究。文獻的質量評價結果表明，3篇研究≥4分，為高質量文獻，而其他文獻質量均＜4分，為低質量研究。所納入的各研究的基本資料和質量評分見表1，具體的干預措施見表2。

表1 納入研究的基本資料和質量評分

2.2 RVR 3個研究[8-10]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組的RVR，3個研究[13-15]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與PEG-IFN/RBV組的RVR。異質性檢驗發現，各研究間存在異質性（P=0.13，I2=55%；P=0.006，I2=80%），采用隨機效應模型處理，結果SOF/PEG-IFN/RBV組RVR與SOF/RBV組比為 86.7%對 71.7%（Z=3.08，P=0.002）；與 PEGIFN/RBV組比為 91.7%對 32.3%（Z=2.76，P=0.006），表明SOF/PEG-IFN/RBV治療獲得的RVR更高（圖1）。

圖1 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組RVR比較的Meta分析

2.3 SVR 5個研究[8-12]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組在治療結束后12周時的SVR，3個研究[13，15-16]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與PEGIFN/RBV組在治療結束后12周時的SVR。異質性檢驗發現，SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組之間存在異質性（P=0.06，I2=60%），采用隨機效應模型處理，而 SOF/PEG-IFN/RBV組與 PEG-IFN/RBV組間研究無異質性（P=0.26，I2=26%），采用固定效應模型處理。結果SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組比SVR為89%對74.1%（Z=1.40，P=0.16），而與PEG-IFN/RBV組比為 85.7%對 44.2%（Z=5.35，P＜0.00001）， 表明 SOF/PEG-IFN/RBV 治 療 與SOF/RBV治療CHC患者SVR差異無統計學意義，而與PEG-IFN/RBV治療比，SVR更高（圖2）。

圖2 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組SVR比較的Meta分析

2.4 不良反應發生率 本研究比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組不良事件發生情況，包括頭疼、疲勞、失眠、惡心、皮疹、頭暈、肌痛、腹瀉、易怒、瘙癢、食欲減退、關節痛、發熱、貧血（HB＜100 g/L）。Meta分析結果顯示，SOF/PEG-IFN/RBV組頭疼、疲勞、惡心、皮疹、肌痛、食欲減退、關節痛、發熱、貧血（HB＜100g/L）等的發生率均較SOF/RBV組高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；SOF/PEG-IFN/RBV組頭暈、肌痛、腹瀉、易怒、瘙癢、失眠等不良事件發生率與SOF/RBV組比，差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組不良反應發生率比較的Meta分析

2.5 發病偏倚 經Begg檢驗，P=0.734，Begg漏斗圖基本對稱，表明研究間存在發表偏倚的可能性非常小（圖 3）。

圖3 Begg漏斗圖

A：SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組比較Meta分析的Begg漏斗圖；B：SOF/PEG-IFN/RBV組與PEG-IFN/RBV組比較Meta分析的Begg漏斗圖 兩漏斗圖提示納入研究間無明顯的發表偏倚

3 討論

CHC是全球性公共衛生問題，傳統的抗病毒（IFN-α或PEG-IFN聯合RBV）治療對于基因2型或3型患者的SVR是80%，對于基因型1型患者僅為40%～50%[17]。隨著DAA藥物的上市，給CHC患者的治療帶來了里程碑式的意義。DAA具有口服、療程短、泛基因型、不良反應輕的特點，并可用于治療丙型肝炎肝硬化、失代償期肝病患者[18]。目前，美國肝病學會指南已把DAA藥物作為治療丙型肝炎的常規首選藥物。對于基因3型等難治性慢性丙型肝炎患者，指南推薦SOF/PEG-IFN/RBV聯合治療[19]。已有研究對SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV治療方案進行比較，發現SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV 治療 CHC 患者均獲得較高的 SVR[8，9,11，12]。因此，本研究通過循證醫學方法對這些數據進行了比較分析，發現SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV治療CHC患者的療效差異和不良反應發生情況，并且比較了SOF/PEG-IFN/RBV與傳統抗病毒治療方案（PEG-IFN/RBV）的療效差異。

本研究應用RevMan5.2軟件進行Meta分析，結果顯示，SOF/PEG-IFN/RBV組RVR顯著高于SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組，SOF/PEG-IFN/RBV組SVR顯著高于PEG-IFN/RBV組，但與SOF/RBV組比，無統計學差異。在不良反應方面，SOF/PEG-IFN/RBV組頭疼、疲勞、惡心、皮疹、肌痛、食欲減退、關節痛、發熱、貧血這些不良事件發生率均較SOF/RBV組高，且差異具有統計學意義。通過Stata12.0軟件對研究進行發表偏倚評估，Begg檢驗結果以及漏斗圖顯示不存在發表偏倚。Liu X[20]行Meta分析發現對于初治的慢性丙型肝炎患者，應用SOF/PEG-IFN/RBV和SOF/RBV獲得SVR分別為89%和72%,不良反應發生率分別為4%和3%，該Meta分析結果與本研究結果類似。

綜上所述，基于索非布韋的抗病毒治療CHC患者可獲得較高的病毒學應答率，而且索非布韋聯合干擾素和利巴韋林治療相比索非布韋聯合利巴韋林或聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎可獲得更高的快速病毒學應答率。

本系統評價尚存在以下局限性：（1）納入的研究較少，中文研究較少，高質量的病例對照研究也較少；（2）各研究報道的結局指標不盡相同，且個別文章數據無法使用，使分析結果受到限制；（3）受研究設計的局限和樣本量的限制，本研究結果的可靠性尚需大樣本、高質量的研究予以證實。

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