門冬氨酸鳥氨酸治療脂肪肝療效Meta分析

張志華，顧天翊，陳柳瑩，陸倫根

目前，防治脂肪肝的主要措施包括去除病因、治療原發病、調節飲食結構、運動和藥物治療等，但至今仍缺乏理想的特效藥物[1，2]。抗氧化劑還未被臨床確認為真正有效，胰島素增敏劑在改善胰島素敏感性的同時普遍增加患者體質量，存在一定的副作用[2]。門冬氨酸鳥氨酸（L-ornithine L-aspartate，LOLA）進入體內被分解為鳥氨酸和門冬氨酸，前者直接參與尿素循環，可結合氨等有毒物質，促進肝臟三羧酸循環，提供肝細胞能量，有效降酶，而后者還參與肝細胞內核酸的合成，促進肝細胞的修復[3]。本研究對LOLA治療脂肪肝的臨床療效進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索范圍包括中國知網（CNKI）、萬方、維普數據庫（CQVIP）、PubMed、EMBASE、Medline和Cochrane Library數據庫。關鍵詞有“門冬氨酸鳥氨酸”、“瑞甘”、“雅博司”、“L-ornithine L-aspartate”、“LOLA”、“l-ornithine-l-aspartate”、“aspartate and ornithine”和/并“脂肪肝”、“酒精性脂肪肝”、“非酒精性脂肪肝”、“Fatty liver”、“NAFLD”、“AFLD、“nonalcoholic fatty liver disease”、“alcoholic liver disease”等，檢索時間為自建庫至2017年7月20日。檢索語種包括中文和英文。納入標準：隨機對照試驗、盲法與否不受限制；酒精性和非酒精性脂肪肝；治療組為門冬氨酸鳥氨酸，對照組不限。排除標準：動物或細胞研究、綜述、文摘、病例報道、經驗總結類文獻。

1.2 數據提取與質量評價 由兩名作者按照納入和排除標準分別對文獻進行篩選[4-6]。按照Cochrane系統評價手冊5.3版中的偏倚風險評估工具評估文獻質量，應用Jadad 5分量表進行評分，1～3分為低質量文章，≥4 分為高質量文章[7，8]。

1.3 統計學處理 對于數量少的文獻，進行描述性分析。應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，連續性變量采用加權均數差（WMD），各效應量均采用95%CI表示。采用I2檢驗納入研究結果的異質性。當合并研究間存在異質性（I2≥50%，P≤0.1）時，分析異質性原因，同時選擇隨機效應模型合并分析。當合并研究間無統計學異質性（I2＜50%，P＞0.1）時，則采用固定效應模型分析，以P＜0.05為差異有統計學意義[16]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 自7大數據庫中共檢索到112篇文獻（其中英文42篇，中文70篇）。經初步排除15篇，閱讀文題和摘要，排除97篇，閱讀剩余31篇，最終納入9篇中文隨機對照試驗[9-17]，共計727例患者。

2.2 納入研究基本信息和風險偏倚評價 見表1和表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 Cochrane風險偏倚評估和Jadad評分

2.3 總膽固醇（TC）的變化 2篇文獻[9，10]報道了血TC水平變化，包括172例患者（LOLA組86例，常規治療組86例），異質性檢驗顯示I2=59%，P=0.12，提示兩研究間具有異質性，故采用隨機效應模型分析，合并效應值 MD=-3.04，95%CI[-3.76，-2.31]，Z=8.25，P＜0.00001，菱形完全居于中線的左側，提示LOLA相對于常規治療組可以顯著降低脂肪肝患者血清TC水平（圖1）。

圖1 兩組血清TC水平降低情況比較

2.4 甘油三脂（TG） 2篇研究[9，10]報道了TG水平，納入病例172例，LOLA組86例，常規治療組86例，異質性檢驗顯示 x2=17.03，P＜0.0001，I2=94%，提示各研究間具有異質性，故采用隨機效應模型，合并效應值MD=-1.60，95%CI[-2.55，-0.65]，Z=3.31，P=0.0009，菱形完全居于中線的左側，提示LOLA相對于常規治

療組可以顯著降低脂肪肝患者的TG水平。

2.5 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST） 2篇研究[12，17]報道了ALT水平，共納入186例患者，試驗組95例，對照組91例。異質性檢驗顯示x2=11.92，P=0.0006，I2=92%，提示上述研究間具有異質性，故采用隨機效應模型，合并效應值MD=-34.04，95%CI[-61.73，-6.35]，Z=2.41，P=0.02，菱形完全居于中線的左側，提示LOLA降低脂肪肝患者ALT水平顯著優于維生素C組，同樣的情形也見于血清AST。

2.5 總膽紅素（TBIL） 2篇研究[14，15]報道了TBIL水平，納入病例186例，每組均為93例，異質性檢驗顯示x2=0.18，P=0.67，I2=0%，提示兩研究間具有同質性，故采用固定效應模型，合并效應值MD=-14.92，95%CI[-20.70，-9.15]，Z=5.07，P＜0.00001，菱形完全居于中線的左側，提示LOLA相對于對照組可以顯著降低脂肪肝患者TBIL水平。

2.6 其他指標 曹寧芬等[17]進行了LOLA顆粒與維生素C對比治療脂肪肝的臨床觀察，納入117例患者，LOLA組57例，對照組60例，治療3個月。治療后LOLA組GGT和高密度脂蛋白（HDL-C）水平均顯著下降，而維生素C組降低程度不明顯。

3 討論

脂肪肝在臨床上不是單獨的疾病而是一種臨床癥候群，主要系肝臟發生脂肪變，會直接對肝功能造成嚴重影響。肝臟參與脂質代謝，其作用為其他器官所不可替代[9，18]。臨床上需要根據脂肪肝患者的病況給予針對性的治療才能起到明顯的作用，而由于LOLA具有激活肝臟解毒的關鍵酶，并直接參與肝細胞中氨的代謝，可以對人體有害的自由基進行徹底清除，清除肝臟細胞中的脂肪[9]，同時能加強肝臟的排毒功能，為肝細胞提供能量，修復肝細胞。因此，臨床上開始逐漸應用其治療脂肪肝患者。

通過系統檢索，本次Meta分析納入9篇中文臨床研究，數量較少，主要因為LOLA在臨床上多被用來治療嚴重肝臟疾病后期的嚴重并發癥如肝性腦病，而在治療肝臟疾病早期如脂肪肝上的研究仍較少，未發現相關學者進行LOLA治療脂肪肝研究的相關Meta分析。

本研究分析結果顯示，脂肪肝患者使用LOLA治療半個月至3個月后，臨床有效率分別顯著高于常規治療、維生素C和異甘草酸鎂。在9篇研究中剔除1篇應用顆粒劑者，合并8篇LOLA針劑治療脂肪肝患者的臨床研究，其總有效率顯著高于對照組。LOLA與常規治療相比，還可以顯著降低血TC和TG水平；與維生素C相比，能顯著降低血清ALT和AST水平；與異甘草酸鎂組對比，還可以顯著降低血清AST和TBIL水平。此外，曹寧芬等人的研究[17]顯示LOLA相比維生素C還可顯著降低患者血清GGT和HDL-C。本次研究有8篇文獻均為脂肪肝患者，資料顯示脂肪肝的發生率較高[19]，35.7%慢性乙型肝炎和55.7%慢性丙型肝炎患者伴有脂肪肝[20]，且嚴重影響患者的生命質量，而本次Meta分析結果顯示LOLA治療脂肪肝可能具有顯著的療效。

本次研究納入的文獻中有4篇未提及不良反應情況[9，11，14，15]，有 2 篇報道試驗組和對照組均未發生不良反應[12，13]，有 1 篇指出用藥安全[17]，1 篇描述LOLA組有3例患者出現惡心、嘔吐、頭暈等胃腸道不良反應，在減慢滴速后癥狀消失[16-20]，還有1篇LOLA組和常規治療組出現頭暈病例，分別為1例和4例，心悸1例和2例，嘔吐2例和3例，LOLA組不良反應發生率為9.3%，常規治療組為21.7%，兩組對比有顯著性差異（P＜0.05）[10]。總體來看，LOLA用于治療脂肪肝患者比較安全。

LOLA組與常規治療組相比，3篇總有效率的研究[9-11]具有同質性，另2篇關于TC和TG的研究[10,11]，具有異質性。合并研究結果仍然顯示觀察藥物的有效性。

本研究的局限性在于，未明確給出脂肪肝的病因，因此病例組可能存在嚴重的不均一性或選擇偏倚。病毒性肝炎固然可以合并存在脂肪肝，但顯然不是主要的疾病人群。由于LOLA主要用來治療肝性腦病，針對脂肪肝患者的臨床研究有限，致使本次納入研究數量較少。按對照組干預措施不同進行分組后，滿足Meta分析指標的納入研究多為2～3篇，部分指標僅有1篇研究提及，僅能進行描述性分析哪種藥物治療效果較好。納入所有文獻均為國內研究，整體納入研究質量偏低，主要為試驗實施的具體細節不夠詳細，未提及隨機方法、分配隱藏方法和是否盲法，Jadad評分量表多在1～3分，說明研究質量較低。

綜上所述，本次Meta分析結果顯示，LOLA治療脂肪肝患者效果優于常規治療、維生素C和異甘草酸鎂，可顯著改善患者肝功能及血脂指標，并可提高患者的生命質量。雖然總體上納入文獻數量較少，質量不高，但本文對于應用LOLA治療脂肪肝患者的探索仍具有一定的臨床意義，不過關于LOLA治療脂肪肝患者的確切效果還需要進行多中心、大樣本的臨床對照試驗來進行驗證。

[1]Townsend SA，Newsome PN.Review article：new treatments in non-alcoholic fatty liverdisease.AlimentPharmacolTher，2017，46（5）：494-507.

[2]Ferramosca A，Di Giacomo M，Zara V.Antioxidant dietary approach in treatment of fatty liver：New insights and updates.World J Gastroenterol，2017，23（23）：4146-4157.

[3]蔣音，陳良，巫善明，等.門冬氨酸鳥氨酸的藥理作用與臨床應用. 世界感染雜志，2007，7（5）：415-418.

[4]Bai M，Yang Z，Qi X，et al.L-ornithine-L-aspartate for hepatic encephalopathy in patientswith cirrhosis：a meta-analysis of randomized controlled trials.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（5）：783-792.

[5]Jiang Q，Jiang X H，Zheng MH，et al.L-Ornithine-l-aspartate in the management of hepatic encephalopathy：a meta-analysis.J Gastroenterol Hepatol，2009，24（1）：9-14.

[6]Soárez PC，Oliveira AC，Padovan J，et al.A critical analysis of studies assessing L-ornithine-L-aspartate（LOLA） in hepatic encephalopathy treatment.Arquivos De Gastroenterologia，2009，46（3）：241.

[7]祁佳，張宇鋒，夏清青.二陳湯治療非酒精性脂肪肝的系統評價.遼寧中醫雜志，2015（12）：2276-2280.

[8]李虹，蒲詩云，劉勤慧，等.利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效的 Meta分析. 重慶醫學，2017，46（15）：2098-2101.

[9]王振華，周春艷，周文亮.門冬氨酸-鳥氨酸治療病毒性脂肪肝臨床效果觀察. 國際病毒學雜志，2015，22（s1）：209-211.

[10]彭洪斌.分析門冬氨酸-鳥氨酸應用于治療病毒性脂肪肝患者的臨床療效以及安全性.醫學信息，2015（49）：243-244.

[11]張素英.門冬氨酸-鳥氨酸治療脂肪肝療效評估報道.醫藥，2015（8）：49-49.

[12]王蕓，劉同剛，李云華.門冬氨酸-鳥氨酸治療脂肪肝臨床療效分析. 臨床和實驗醫學雜志，2013，12（16）：1289-1290.

[13]閻道博.門冬氨酸-鳥氨酸治療脂肪肝臨床療效分析.心理醫生，2017，23（2）.76-78.

[14]陳世奇.慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的診治分析.吉林醫學，2012，33（27）：5850-5852.

[15]陳小松.慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的臨床診治分析.現代診斷與治療，2013（11）：2574-2575.

[16]薛育政，沈燮萍，劉宗良，等.門冬氨酸鳥氨酸聯合異甘草酸鎂對非酒精性脂肪性肝炎的作用研究.藥品評價，2008，21（9）：411-412，422.

[17]曹寧芬，袁迎春.門冬氨酸-鳥氨酸治療脂肪肝的臨床觀察.寧夏醫學雜志，2008，30（12）：1108-1110.

[18]田麗艷，陸倫根，唐承薇，等.門冬氨酸-鳥氨酸顆粒劑治療非酒精性脂肪性肝炎的多劑量平行對照臨床研究.中華肝臟病雜志，2013，21（7）：528-532.

[19]王科先.健脾補腎解毒降酶方法治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝59 例. 中西醫結合肝病雜志，2010，20（1）：50-52.

[20]吳光才.中藥清熱利濕法聯合苦參堿對慢性病毒性肝炎退黃作用的臨床觀察. 中西醫結合肝病雜志，2006，16（4）：245-245.