藥物保留灌腸防治放射性直腸炎的研究現狀*

何汶峰，丁瑞麟 綜述，文慶蓮 審校

(西南醫科大學附屬醫院腫瘤科，四川瀘州 646000)

放射性直腸炎是盆腔惡性腫瘤在放射治療期間或放射治療之后出現的腸道并發癥，主要表現為里急后重、腹瀉、黏液便、血便、直腸疼痛等，常見于宮頸癌、直腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤。根據發病時間的緩急，分為急性和慢性，急性放射性直腸炎(acute radiation proctitis，ARP)通常具有自限性，持續時間約3個月；慢性放射性直腸炎(chronic radiation proctitis，CRP)可持續存在幾個月，甚至幾年[1]。ARP的發病率約為4%～75%[2-4]，CRP的發病率約為2%～20%[5-7]。放射性直腸炎的出現，降低了患者的生活質量，甚至導致放射治療的中斷，影響患者放射治療的連續性，致使最初的最佳治療計劃無法完成，使盆腔腫瘤的控制率降低。因此對放射性直腸炎的防治顯得十分重要。

目前對放射性直腸炎的防治方法有局部藥物治療、口服藥物治療、內鏡下治療、手術治療等。保留灌腸治療是局部藥物治療方法中的一種，它是利用灌腸管將藥液直接灌入患者直腸，使藥物直接作用于病變部位，便于腸黏膜吸收利用，可延長藥物在病變部位的作用時間，且局部藥物濃度高，用藥量小，不良反應少[8]。灌腸治療時藥物不經過胃和小腸，避免了酸、堿、消化酶等對藥物的影響,亦可減輕藥物對胃腸道的刺激[9]。因此,保留灌腸可顯著提高藥物的生物利用度。本文將綜述近年來以保留灌腸為主的治療方法防治放射性直腸炎的研究進展，并對其發展進行展望。

1 ARP的治療

在ARP的臨床研究中，藥物保留灌腸顯示出了較好的治療效果及可耐受的不良反應。目前，丁酸鹽、三乙醇胺乳膏、復方苦參注射液、康復新液、蒙脫石散、“云香精”、中藥煎劑等藥物廣泛應用于ARP的臨床研究，各研究中灌腸液量為15～200 mL不等，多為每天灌腸1次，治療時間為10～21 d不等，療效評價各異。見表1。

表1 保留灌腸治療ARP的研究對比

+：有多種藥物；-：資料未提供；KPS評分：功能狀態評分

VERNIA等[10]對20例ARP患者進行了一項隨機交叉試驗，用以評價局部丁酸鹽灌腸的療效。20例患者被分為丁酸鹽組(n=10)和生理鹽水組(n=10)，丁酸鹽組患者前3周每晚睡前接受80 mmol/L的丁酸鹽80 mL灌腸1次，生理鹽水組患者接受等量的生理鹽水灌腸，后3周2組患者灌腸藥物交叉；試驗發現在統計分析了臨床癥狀、內鏡改變、組織學變化后，丁酸鹽灌腸組患者的95%CI、OR、P值均明顯優于生理鹽水組。但MAGGIO等[11]進行的Ⅱ期多中心隨機對照研究，發現丁酸鈉灌腸沒有明顯降低患者ARP的發病率、疾病分度、持續時間。在未來的研究中，需要進行大樣本量的隨機對照試驗，明確丁酸鈉灌腸在ARP治療中的確切療效。

HILLE等[12]對31例Ⅱ度ARP患者進行了一項前瞻性試驗，31例患者接受含丁酸鈉80 mmol/L的短鏈脂肪酸溶液40 mL灌腸，每天灌腸2次，灌腸時間為22 d(5～50 d)。灌腸8 d(4～13 d)后，23例(74%)患者ARP癥狀緩解，通過50個月(16～57個月)隨訪，20例(64%)患者未出現CRP癥狀，試驗發現丁酸鈉灌腸治療ARP是有效的，但未降低CRP的發病率和疾病分度。

SEO等[13]對23例首次出現放射性直腸炎的患者進行了一項臨床試驗，23例患者每天接受美沙拉嗪1 g灌腸和3 g口服聯合治療，連續治療4周，試驗發現患者的出血評分明顯降低(2.10分降至1.70分，P=0.002)，毛細血管擴張評分從1.80分降至1.45分(P=0.005)，出血點評分從1.60分降至1.05分(P<0.001)，黏膜破損評分從1.35分降至1.00分(P=0.005)，無1例患者出現不良反應。研究證明美沙拉嗪灌腸和口服聯合治療放射性直腸炎是安全且有效的，但需進一步的大樣本量隨機對照試驗。

SANGUINETI等[14]進行了一項隨機臨床試驗，用以評價硫糖鋁、美沙拉嗪、氫化可的松在ARP中的預防效果。134例患者被分為3組，硫糖鋁組(n=63)，美沙拉嗪(n=8)，氫化可的松(n=63)，分別予3 g硫糖鋁稀釋成15 mL懸液灌腸，4 g美沙拉嗪凝膠灌腸，100 mg氫化可的松灌腸，從放療第1天開始每天灌腸治療1次。3組患者的急性直腸毒性累積發病率分別為(61.9±6.1)%，(87.5±11.7)%，(52.4±6.2)%，美沙拉嗪組與硫糖鋁組療效差異明顯(HR=2.5，95%CI：1.1～5.7，P=0.03)，硫糖鋁組與氫化可的松組療效無明顯差異(HR=0.7，95%CI：0.5～1.2，P=0.20)。試驗證明硫糖鋁對ARP的預防效果好。

李洪濤等[15]進行了一項臨床試驗，89例ARP患者被隨機分為試驗組(n=60)和對照組(n=29)，試驗組予比亞芬10 g、維生素B122 mg、地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、蒙脫石散3 g、溫生理鹽水50 mL，每天灌腸2次，10 d為1個療程。對照組患者灌腸藥物缺少三乙醇胺乳膏，其余藥物類型、劑量、頻次相同。結果發現試驗組患者有效率高于對照組(93.3%vs.72.4%，P<0.05)，試驗證明三乙醇胺乳膏聯合常規藥物保留灌腸治療ARP效果顯著。

王成雙等[16]進行的臨床研究證明，復方苦參聯合地塞米松保留灌腸對ARP的療效好。72例患者被分為治療組(n=38)和對照組(n=34)，治療組予復方苦參注射液5 mL、地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、生理鹽水40 mL灌腸，對照組予地塞米松5 mg、慶大霉素16 MU、生理鹽水45 mL灌腸，每晚灌腸1次，14 d為1個療程。研究發現治療組患者總有效率明顯高于對照組(89.50%vs.70.06%，P<0.01)。楊秀娥等[17]進行的臨床試驗同樣證明，復方苦參注射液聯合康復新液保留灌腸治療ARP療效好。

范伊曉等[18]對72例ARP患者進行了一項臨床試驗，患者被分為治療組(n=36)和對照組(n=36)，治療組由中藥煎劑200 mL灌腸，對照組由甲硝唑500 mg、生理鹽水200 mL混合液灌腸，每晚睡前灌腸1次，10 d為1個療程，治療2個療程。結果發現治療組患者功能狀態評分(KPS評分)明顯高于對照組(79.0±1.9vs.63.0±2.2，P<0.05)，患者的黏膜狀況和癥狀評分均優于對照組(P<0.05)，試驗證明自擬中藥煎劑灌腸對ARP療效顯著。有學者進行的薈萃分析也肯定了中藥保留灌腸對放射性直腸炎的療效[19-20]。

戴光熙等[21]對30例ARP患者進行了一項臨床試驗，發現康復新聯合蒙脫石散保留灌腸對ARP療效滿意。患者每天接受由康復新50 mL、蒙脫石散3 g、地塞米松5 mg、利多卡因100 mg配制成灌腸液60 mL灌腸1次，藥物溫度為38～42 ℃，14 d為1個療程，研究發現顯效11例，有效15例，患者總有效率為86.7%。

TANG等[2]對48例Ⅱ度ARP患者進行了一項臨床試驗，患者每天接受30 mL“云香精”灌腸，連續灌腸2周，6例(12.5%)患者ARP癥狀完全緩解，28例(58.3%)患者從急性Ⅱ度降低為急性Ⅰ度，沒有患者出現Ⅲ度及以上毒性癥狀，患者的生活質量得到明顯改善(P<0.05)，隨訪2年，僅有2例患者出現了慢性Ⅰ度毒性癥狀。試驗證明“云香精”可用于ARP的治療。

2 CRP的治療

通過對比發現，各研究中用于ARP治療的藥物，在CRP的治療中仍有運用，但使用方法，治療頻次及周期等不盡相同。目前，福爾馬林、鋁鎂加、比亞芬、硫糖鋁、云南白藥、瑞巴派特、康復新、中藥煎劑等藥物廣泛應用于CRP的防治研究，各研究中灌腸液量為4.5～100.0 mL不等，多為每天灌腸2次，治療時間為7 d至6周不等，療效評價各異。見表2。

表2 保留灌腸治療CRP的研究對比

+：有多種藥物；-：資料未提供；ORR：整體反應率

NELAMANGALA等[22]進行的前瞻性試驗，發現在CRP的治療上，4%福爾馬林比硫糖鋁類固醇效果更理想。試驗將102例患者隨機分為福爾馬林組(n=51)和硫糖鋁類固醇組(n=51)，分別予浸有4%福爾馬林里的紗布覆蓋出血區域，100 mg強的松龍和1 g硫糖鋁灌腸，每天2次，治療7～10 d。福爾馬林組患者的整體反應率明顯高于對照組(90.0%vs.74.5%，P=0.038)，患者的癥狀評分和內鏡評分均比對照組明顯降低(P=0.000)。一項回顧性研究同樣發現在CRP的治療上，4%福爾馬林局部處理是安全且有效的。

YUAN等[23]對59例CRP患者進行了一項臨床研究，患者每天接受15 mL鋁鎂加混懸液灌腸治療2次。結果發現90%(53/59)的患者直腸出血癥狀完全消失或明顯緩解，直腸出血的癥狀評分明顯降低(2.17降至0.83，P<0.001)，沒有出現不良反應。長期隨訪發現，鋁鎂加灌腸對直腸出血的成功控制率為69%，患者生活質量得到明顯提高(P=0.001)。試驗發現對于CRP的治療，鋁鎂加灌腸是一種新穎、有效、能耐受的治療方法。

MCELVANNA等[24]對23例CRP患者進行了一項臨床試驗。患者接受硫糖鋁糊劑灌腸，每天2次，持續治療6周。結果發現16例(73%)患者臨床癥狀緩解，其中7例(32%)患者所有癥狀均緩解。試驗結果為硫糖鋁糊劑灌腸治療出血性放射性直腸炎的前瞻性研究奠定了基礎。一項前瞻性臨床試驗同樣發現，在CRP的治療上，硫糖鋁灌腸是有效的。

KIM等[25]進行了一項臨床試驗，用以評價瑞巴派特灌腸對CRP的療效。15例患者接受瑞巴派特(150 mg)灌腸，每天早晚灌腸2次，持續治療2周。結果發現患者的出血評分從2.67降至0.53(P<0.01)，患者的疼痛評分、里急后重評分、大便頻率評分均降低，通過內鏡觀察的毛細血管擴張評分、出血點評分，黏膜破損評分均明顯降低(P<0.01)，無不良反應發生。試驗證明瑞巴派特灌腸是一種有效且安全的治療方法。

劉躍等[26]對36例CRP患者進行了一項臨床研究，證明三乙醇胺乳膏聯合云南白藥、康復新保留灌腸治療CRP的療效較好。患者被分為觀察組(n=18)和對照組(n=18)，觀察組予比亞芬10 g、云南白藥1 g、康復新20 mL、2%利多卡因10 mL、溫生理鹽水100 mL灌腸；對照組予地塞米松5 mg、慶大霉素8 MU、維生素B12針劑0.5 mg、2%利多卡因10 mL、溫生理鹽水100 mL灌腸，每天1次，7～10 d為1個療程。結果發現觀察組總有效率明顯高于對照組(94.44%vs.66.67%，P<0.05)。

賈克良等[27]對50例CRP患者進行的一項臨床研究，證明中藥保留灌腸對CRP 是有效的。研究分為治療組(n=25)予中藥方煎劑100 mL灌腸，對照組(n=25)予復方普魯卡因100 mL灌腸，藥物溫度40℃，每晚灌腸1次，2周為1個療程，研究發現治療組有效率明顯高于對照組(96%vs.76%，P<0.05)，隨訪6個月，治療組患者CRP復發率低于對照組(P<0.05)。

TAKEMOTO等[28]對64例CRP患者進行了一項臨床研究，患者接受類固醇栓劑或類固醇灌腸，根據患者出血癥狀的嚴重性，每天灌腸1次或2次，其中12例患者接受了氬離子凝固術治療。18例患者出血癥狀緩解,直腸出血評分從(4.1±1.0)降至(3.0±1.8)，其中9例患者出血停止；試驗發現合適劑量的類固醇栓劑或灌腸，短期治療CRP是有效的。

3 放射性直腸炎的預防

國內外學者注意到，對盆腔惡性腫瘤行放射治療的患者，早期予以藥物干預，可以降低放射性直腸炎的發病率，減輕放射性直腸炎相關毒性癥狀的嚴重程度，提高患者的生活質量，保證患者更好地完成原始治療計劃，提高腫瘤控制率，可見對放射性直腸炎預防的重要性。

STOJCEV等[29]進行了一項前瞻性臨床試驗，患者分為預防組(n=9)和治療組(n=10)，運用含有丁酸鈉的復合灌腸液150 mL灌腸。從放療后的第2～14天開始，每周灌腸1次，持續治療3個月，經過4～7個月的隨訪，試驗發現以丁酸鈉為主的復合灌腸液，對放射性直腸炎的預防效果較好。

FUCCIO等[30]進行了一項隨機雙盲對照研究，用以評價二丙酸倍氯米松對放射性直腸炎的預防作用。120例患者被隨機分為試驗組(n=60)和安慰劑組(n=60)，在放療期間，兩組患者每天分別予3 mg二丙酸倍氯米松或安慰劑灌腸；放療結束后，每天分別予3 mg二丙酸倍氯米松栓劑或安慰劑塞肛2次，持續4周以上。試驗組患者的直腸出血癥狀明顯緩解(P=0.02)。試驗發現局部應用二丙酸倍氯米松，明顯降低了患者的直腸出血風險和放射引起的直腸黏膜損傷。

趙慧玲等[31]對98例宮頸癌放療患者進行了一項臨床研究，證明黏膜保護劑保留灌腸，可有效預防宮頸癌放療后ARP和CRP的發生，患者被分為對照組(n=52)和觀察組(n=46)，觀察組在每日放療前1 h，予蒙脫石散3 g、地塞米松5 mg、生理鹽水50 mL保留灌腸，隨訪1年，結果發現觀察組在治療第5周ARP發病率明顯低于對照組(14.3%vs. 83.3%，P<0.01)，治療1年后CRP發病率明顯低于對照組(4.8%vs. 33.3%，P<0.01)。

聶冬等[32]對140例宮頸癌放療患者進行了一項臨床試驗，證明三乙醇胺乳膏保留灌腸可有效預防宮頸癌放療后放射性直腸炎的發生。140例患者被隨機分為治療組(n=70)和對照組(n=70)，自放療開始，治療組每晚睡前1 h，予三乙醇胺乳膏10 g、地塞米松5 mg、2%利多卡因10 mL、維生素B121 mg、生理鹽水100 mL保留灌腸，對照組灌腸藥物無三乙醇胺，其余同治療組。試驗發現治療組急慢性放射性直腸炎發病率均低于對照組(急性，7.1%vs.20.0%，P=0.026；慢性，5.7%vs.17.1%，P=0.034)。

董晶等[33]進行了一項臨床試驗，86例宮頸癌放療患者被隨機分為試驗組(n=40)和對照組(n=46)，試驗組予中藥煎劑150 mL灌腸，藥溫37～40℃，自放療后1周起，3～4次/周，連續灌腸至放療結束，對照組不予處理；結果發現試驗組放射性直腸炎發病率明顯低于對照組(7.5%vs.28.2%，P<0.05)。試驗說明中藥保留灌腸可明顯降低宮頸癌患者放療后放射性直腸炎的發病率。

4 展 望

放射性直腸炎是盆腔惡性腫瘤放療后的并發癥，保留灌腸以其局部藥物濃度高、不良反應少、療效好，受到研究者的重視。通過上述研究發現，復方苦參注射液、三乙醇胺乳膏、硫糖鋁、康復新、中藥等在放射性直腸炎的防治中顯示出較好的效果。但目前用于保留灌腸的藥物眾多，且治療劑量、頻次、周期、藥物溫度、灌腸方法、保留時間、療效評價等不統一，使得保留灌腸無法進行臨床推廣。相信在未來的臨床研究中，通過進行大樣本量的前瞻性隨機對照試驗，明確最佳灌腸藥物及其使用方法，藥物保留灌腸將會在放射性直腸炎的防治中顯示出更重要的地位。

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