以氟尿嘧啶為基礎的化療方案致缺血性結腸炎1例并文獻復習

賈毅敏,陳正堂,劉麗娜

(1.重慶大學附屬腫瘤醫院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫院藥學部 400030；2.第三軍醫大學新橋醫院全軍腫瘤研究所，重慶 400037)

以氟尿嘧啶為基礎的含鉑化療方案目前是頭頸部惡性腫瘤的標準化療方案。聯合方案中的氟尿嘧啶因對快速生長分化組織細胞如骨髓造血細胞、口腔黏膜和胃腸道黏膜細胞作用明顯，最主要的不良反應包括骨髓抑制、口腔炎、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，而氟尿嘧啶引起的結腸缺血性損害很少見。本文報道1例氟尿嘧啶為基礎的化療方案致缺血性結腸炎及相關文獻的復習。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，男性，59歲。2015年8月行喉鏡檢查發現左側聲帶白斑，右側聲帶新生物。聲帶腫物切除術后病理：(右側聲帶)鱗狀細胞癌。術后于2015年11月25日開始行FP方案化療(第1～5天，氟尿嘧啶750 mg、亞葉酸鈣300 mg；奈達鉑第1～2天40 mg，第3天30 mg)。2015年11月28日患者出現腹瀉，解水樣便6～7次/天，無黏液、膿血便。查體：腹平軟，臍周輕度壓痛、無肌緊張，輕微反跳痛，腸鳴音活躍。予口服酪酸梭菌活菌片、蒙脫石散、顛茄合劑，仍腹瀉，予加用補液補鉀處理。2015年12月1日患者出現發熱，體溫最高39.7℃，無畏寒、寒戰，解黃綠色水樣便，每日10次，查體同前。血常規：白細胞、中性粒細胞值正常，降鈣素原正常，C反應蛋白(CRP)22.6 mg/L；大便常規：綠色，無黏液，稀便，白細胞每個高位視野0～2個，予左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染治療。2015年12月4日，患者體溫最高38.8℃，排便次數無明顯好轉，復查大便常規：淡黃，無黏液，液狀，未見紅細胞，白細胞每個高倍視野1+個。2015年12月5日患者夜間發熱伴寒戰，最高溫度39.4℃，夜間排便約6次，復查降鈣素原(PCT)8 ng/mL。大便常規：白細胞每個高倍視野1+個，大便真菌鏡檢涂片未見真菌，行血液細菌培養、右下肢股靜脈導管尖端細菌培養，頭孢哌酮舒巴坦每12小時3 g，經驗抗感染治療。2015年12月7日患者仍發熱，體溫最高40℃，腹瀉，為黃色水樣便，10～20次/日。查體：腹軟，無壓痛反跳痛，雙下肢無水腫。血常規：白細胞3.73×109/L，中性粒細胞百分率84.0%，血紅蛋白105g/L，紅細胞2.95×1012/L，血小板99×109/L；大便常規：白細胞每個高倍視野1+個，隱血實驗(+)，CRP 56.0 mg/L，PCT 11.71 mg/L。

1.2方法 2015年12月9日行纖維結腸鏡檢查(圖1)：見橫結腸、降結腸、乙狀結腸黏膜充血水腫(圖1中黑色箭頭所示)，局部可見縱行潰瘍形成，活檢質軟，其余所見結腸黏膜光滑，血管紋理清晰。取局部腸組織行病理快速石蠟切片：(降結腸)黏膜慢性炎、糜爛。2015年12月10日行腸系膜上動靜脈CT(64層CT)血管造影(圖2)：腸系膜上動脈中段軟斑形成，管腔輕度狹窄(圖2中白色箭頭所示)；雙側髂總動脈鈣斑形成，門靜脈、腸系膜上靜脈以及肝靜脈等形態走行正常。升結腸、橫結腸、降結腸腸壁彌漫性增厚，呈分層樣強化。診斷：升結腸、橫結腸、降結腸腸壁彌漫性增厚，考慮缺血性腸炎可能。

2 結 果

治療上加用注射用前列地爾干乳劑改善微循環，血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀。2015年12月13日患者體溫36.8 ℃，未訴腹瀉，精神較前好轉，查體：腹軟，無明顯壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。復查血常規：白細胞4.64×109/L，中性粒細胞百分率%55.4%,血紅蛋白93 g/L，紅細胞2.72×1012/L，血小板98×109/L，CRP 19.0 mg/L，PCT 0.49 mg/L。2015年12月14日患者出院。

A:纖維結腸鏡下橫結腸的形態表現;B:纖維結腸鏡下降結腸的形態表現

圖1纖維結腸鏡下橫結腸和降結腸的形態表現

A:腹部CT血管造影三維成像;B:腸系膜上動脈中段血管最大密度投影

圖2腹部CT血管造影三維成像及腸系膜上動脈中段血管最大密度投影

3 討 論

缺血性結腸炎是指腸系膜狹窄、閉塞或血壓降低所致結腸壁供血灌注不足或回流受阻而引起的結腸壁炎癥性病變。其典型臨床表現分為兩個階段，一是腹痛、腹瀉、便血，部分患者合并發熱、腸梗阻樣癥狀；另一階段是出現腸壞死及腹膜炎的表現，如腹部反跳痛、肌緊張等。內鏡下分型包括一過型、狹窄型和壞疽型。本例患者出現的嚴重腹痛、腹瀉及發熱的臨床表現，經大便、血及靜脈導管尖端的細菌培養排除明顯的細菌感染，最后通過纖維結腸鏡檢查及局部腸組織病理切片診斷為缺血性結腸炎。根據臨床癥狀和內鏡下分型及患者的預后分析，該患者屬于一過型缺血性結腸炎。

綜合文獻報道，缺血性結腸炎的相關危險因素主要有血管病變和非血管病變兩方面[1]。其中，腹腔動脈、腸系膜動脈血管病變是主要血管因素，而非血管病變多由于體循環紊亂引起血容量不足，如慢性心力衰竭、休克、大出血、嚴重脫水引起。該患者的腸系膜上動靜脈CT血管造影證實了血管病變的因素。

氟尿嘧啶為基礎的聯合化療方案引起缺血性結腸炎非常少見，文獻多為個案報道。徐莉等[2]報道1例氟尿嘧啶治療后出現腹痛、便血癥狀的案例，患者通過結腸鏡檢查發現乙狀結腸出現多發糜爛潰瘍、充血水腫。FARID等[3]報道了1例通過結腸鏡觀察到在氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣化療致回腸表面糜爛、潰瘍形成。MAGGO等[4]和CETIN等[5]分別報道1例卡培他濱聯合順鉑化療出現缺血性結腸炎的病例。對于氟尿嘧啶類藥物致缺血性結腸炎的作用機制目前并不明確，可能與藥物的血管毒性有關。MAGGO等[4]分析與氟尿嘧啶藥物引起心肌細胞缺血的作用機制相似，缺血性結腸炎可能與藥物致血管內皮損傷從而引起腸黏膜血管收縮痙攣進而壞死有關。SUDHOFF等[6]研究發現在靜脈輸注氟尿嘧啶后很快可以發現肱動脈的收縮。還有研究者通過冠脈血管造影證實了氟尿嘧啶引起的冠狀動脈血管痙攣[7-8]。因此，可以判斷氟尿嘧啶以相同的機制引起腸黏膜血管收縮。

此外，血栓形成是氟尿嘧啶類藥物引起缺血性結腸炎的誘因。化療藥物是腫瘤患者發生靜脈血栓風險的獨立危險因素。據國外文獻報道，腫瘤患者化療后發生深靜脈血栓的年發病率為11%[9]，而應用某些化療藥物后其靜脈血栓發生率可能升至20%或更高[10]。對于氟尿嘧啶類藥物血栓形成的機制，有研究表明為藥物通過損傷血管內皮，降低凝血級聯反應中的重要抑制物蛋白C(組織因子途徑抑制物)和它的輔因子蛋白S，增加纖維蛋白原的裂解產物纖維蛋白肽A，引起凝血功能紊亂，導致血小板聚集和纖維蛋白形成血栓[10]。有研究者在比較卡培他濱聯合奧沙利鉑與持續氟尿嘧啶靜脈滴注聯合奧沙利鉑在轉移性結腸癌的Ⅲ期臨床研究中，分別發現卡培他濱發生靜脈血栓的概率與氟尿嘧啶相當或略高于氟尿嘧啶[11-12]。表明氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱都有發生靜脈血栓的風險。本例患者在CTA檢查中發現腸系膜上動脈中軟斑形成，腸系膜上動脈管腔輕度狹窄，可能與血栓形成有關。

除了氟尿嘧啶類藥物，鉑類藥物也可促進血栓形成。在鉑類藥物與靜脈血栓相關性的研究中，已有順鉑和卡鉑的相關報道。其中，含順鉑的化療方案可引起靜脈血栓、外周動脈血栓及中風等血管損害很明確。SENG等[13]通過評價晚期實體瘤患者行以順鉑為基礎的化療與靜脈血栓栓塞風險的Meta分析提示：順鉑組靜脈血栓栓塞的發生率為1.92%，非順鉑組靜脈血栓栓塞的發生率為0.79%。得出順鉑對增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的結論。對血栓的形成機制考慮與順鉑促進血小板聚集，增加組織因子表達及引起血管內皮損傷有關，推測順鉑引起的腎功能障礙也可能起到了一定促進作用。而田亞麗等[14]在以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險關系的Meta分析中提示：以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞的風險。分析可能與卡鉑不會導致血栓栓塞的機體變化，且腎毒性較輕有關。而以奈達鉑的聯合化療方案是否有靜脈血栓栓塞形成風險，還需進一步的臨床研究證據。

缺血性結腸炎的癥狀嚴重與否，與被栓塞動脈的大小、缺血時間長短和側支循環是否及時建立有關[15]。主要治療原則以及時確診并早期應用血管擴張劑如罌粟堿、丹參、前列地爾，能有效改善微循環，減輕腸道缺血損傷，促進腸黏膜組織修復。該患者按照缺血性結腸炎治療原則，增加前列地爾干乳劑、血栓通、丹參川芎嗪活血化瘀，疏通微循環，改善腸黏膜缺血狀況。5 d后患者腹瀉好轉，未發熱，精神較前好轉后出院。

腫瘤患者在以氟尿嘧啶為基礎的含鉑方案化療中出現腹脹、腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂癥狀是常見的不良反應，但引起的腸道缺血性損害容易被忽視。因此，對于出現嚴重的腹痛、腹瀉、便血等胃腸道癥狀的化療患者，應在完善結腸鏡檢查的基礎上，通過CTA明確腸系膜血管改變從而鑒別非化療致單純性腹瀉，并及時恰當地進行不良反應的處理。

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