膽囊神經內分泌癌的臨床診治特點及預后分析

王統華,周喜漢,蔣 旗

(右江民族醫學院附屬醫院消化內科，廣西百色 533000)

膽囊神經內分泌癌是臨床上一種較少見的惡性腫瘤，是上皮腫瘤所產生，其起源至今仍存爭議，因神經內分泌細胞多分布于胃腸道，胃腸道多功能干細胞是其主要來源，而非來自其他部位的細胞遷移，神經內分泌細胞并非存在于膽囊內[1]。據

A:HE染色， B：CK染色， C：EMA 染色，D：Syn染色

圖1膽囊神經內分泌癌免疫組織化學染色結果(×200)

最新WHO的分類定義，各種器官系統性分類，根據神經內分泌腫瘤的分化階段進行分類：按其分化程度病理類型分為3型：典型類癌(低度惡性)、非典型類癌(中度惡性)和小細胞癌(高度惡性)。有學者證明當膽囊炎患者膽囊黏膜發生腸上皮或胃上皮化生時可出現神經內分泌細胞；同時目前發現多數膽囊神經內分泌癌患者合并膽囊結石、膽囊炎，因此有學者認為膽囊神經內分泌癌來源于化生的膽囊黏膜細胞[2]。然而目前有關膽囊神經內分泌癌并淋巴結轉移方面的文獻較少，少見對膽囊神經內分泌癌不同病理類型淋巴結轉移的臨床特點及預后比較方面的臨床報道。本文對本院診治的13例膽囊神經內分泌癌病例特點進行分析總結。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年4月至2016年4月在本院接受根治性手術切除的13例膽囊神經內分泌癌患者資料，其中男4例，女9例，男女比例為1.00∶2.25；年齡42～66歲，中位年齡60歲；<60歲6例，≥60歲7例；生存時間1個月至7年。病理分型：小細胞癌5例、非小細胞癌2例、伴腺癌6例；腫瘤部位：體部1例、底部4例、頸體部3例、體底部3例、頸、體、底部2例；腫瘤數目：1個有10例、2個有2例、多個融合有1例。13例患者均經手術治療，其中行根治性切除手術3例，姑息性手術8例。術后5例患者接受了放療、化療、TACE等輔助治療。

1.2輔助檢查 術前常規接受肝腎功能、血清腫瘤標記物包括：癌糖原-125(CA-125)、癌糖原-199(CA-199)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、胸部攝片、腹部 B 超及肝臟增強 CT 掃描。所有患者的診斷均得到病理證實。

1.3指標分析 對13例膽囊神經內分泌癌患者的性別、年齡、初發癥狀、是否術前穿刺活檢、病理診斷、腫瘤部位、免疫組化標記物、病理分級、惡性程度、腫瘤數目、生存時間(月)、局部復發或轉移情況進行回顧性分析。

2 結 果

2.1臨床表現 主要為腹痛(8/13)、黃疸(5/13)，上腹包塊(5/13)、消瘦(6/13)、乏力(4/13)、食欲缺乏(5/13)。9例合并膽道結石，4例合并高血壓，1例合并糖尿病。初發癥狀與腫瘤部位有一定聯系，發生于膽囊頸體部者多因上腹部脹痛，伴或不伴皮膚鞏膜黃染。發生于膽總管內近切緣者因上腹部不適伴皮膚鞏膜黃染等癥狀。發生于膽囊體部者多為體檢時B超示膽囊占位病變,無自覺癥狀。

2.2影像學表現 13例患者均行B超及CT檢查，且均提示膽囊占位。與常見的膽囊癌相比，膽囊內分泌癌的影像學表現所見無明顯差異。

2.3腫瘤標記物 13例患者均行腫瘤標記物檢查，CA-125為23.1%(3/13)、CA-199為30.8%(4/13)、CEA 為46.2%(6/13)、AFP為7.7%(1/13)。

2.4免疫組織化學染色結果 HE、肌酸激酶(CK)、上皮膜抗原(EMA)及突觸素(Syn)的染色見圖1。HE染色可見癌細胞呈小細胞低分化性；CK染色可見癌細胞呈陽性表達；EMA染色可見癌細胞陽性表達；Syn染色可見癌細胞陽性表達。腫瘤細胞免疫組織化學染色中，以CK、EMA、非特異性酯酶(NSE)陽性率最高，13例患者成分均為低分化、小細胞性，免疫組織化學檢查CK、EMA、NSE、Syn陽性率均為85%(11/13)，嗜鉻粒蛋白(CgA)陽性率為69%(9/13)，Ki67陽性率為46%(6/13)，見表1。

表1 腫瘤細胞免疫組織化學染色結果

2.5隨訪結果 13例患者的中位生存時間為180 d，1、2年生存率分別為23.1%、7.7%，3年累計生存率為0。

3 討 論

神經內分泌腫瘤為來源于彌散神經內分泌細胞的一類腫瘤。這類疾病臨床上十分罕見，在所有惡性腫瘤中所占比例不超過1%，常見于胃腸道，其中以直腸、空回腸及胰腺多見[3]。但有研究認為雖然在所有情況下，最常見的類型為胃腸胰中，大約65%～75%，但同時也會發生在其他器官，如卵巢，睪丸，肝膽系統等[4]。MODLIN等[5]報道，膽囊神經內分泌癌僅占所有胃腸道神經內分泌腫瘤的0.2%。美國腫瘤機構SEER(surveillance，epidemilology and end result)于1973-2005年的統計，膽囊神經內分泌腫瘤占所有神經內分泌腫瘤的0.5%及占膽囊所有腫瘤的2.1%[6]。膽囊神經內分泌腫瘤的平均發病年齡為64歲，并好發于女性，這與原發性大腸癌非常相似[7]。據報道，女性與男性好發比例為2∶1[8]。本研究中，男女比例為1.00∶2.25，與文獻報道接近。

目前，由于膽囊神經內分泌癌的臨床表現沒有特異性，加之B超，CT及MRI等影像學檢查也很難將其與膽囊其他腫瘤區分，故術前診斷難度較大。確診只能依靠病理診斷、電鏡及免疫組織化學檢測。細針穿刺組織活檢或手術后行病理診斷可明確腫瘤類型及分化程度。定位診斷是膽囊神經內分泌腫瘤診斷中的重要部分，因為這類腫瘤的瘤體一般比較小，而全身癥狀卻比較明顯。超聲內鏡對于膽囊神經內分泌腫瘤具有較好診斷價值[9]。而生長抑素受體核素顯像(SSRS)是神經內分泌腫瘤首選的定位檢查方法。本研究的病理報告發現，膽囊神經內分泌腫瘤的發生可能與某些因子相關。膽囊神經內分泌癌的確診需病檢加免疫組化。免疫組化檢查中，常用的標志物為CgA或CHG、SYN、CK、Ki67、p53、CD56等，CK、SYN陽性率最高，可達89%。本研究中，SYN、CK陽性率為85%，與報道接近。歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)和 WHO 2010分級系統的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤(GEPNETs)僅適用于胃，十二指腸和胰腺，但他們也將其應用于不同來源的膽囊神經內分泌腫瘤。

治療上，膽囊神經內分泌癌主要采取個體化和綜合治療。治療上主要有手術，放療，肽受體介導放射性核素治療(PRRT)、化療、生物靶向治療。內科治療主要為支持對癥，控制癥狀；生物治療包括干擾素和生長抑素類似物；外科手術主要包括單純膽囊切除術、膽囊切除加肝段切除術和淋巴結清掃。據統計，74%單純膽囊切除術后的患者都發生了復發和轉移[10]。腹腔鏡膽囊切除術由于可能導致腹腔內傳播，故在臨床上并未被普遍應用[11]。目前推薦僅對如T1N0早期，建議行單純膽囊切除術，對進展期患者，如有條件應盡早實行根治性切除手術。介入治療則與其他腫瘤的介入治療相類似，包括射頻消融、激光熱療、粒子植入及動脈栓塞等治療手段。新的研究表明，膽囊切除術加肝段切除和淋巴結清掃能提高5年生存率[12]。同時，手術切除后輔助化療的方案仍然是膽囊小細胞癌的最佳選擇。根治性切除手術可以改善預后[13]。陳晨等[14]通過對比膽囊神經內分泌癌與膽囊腺癌的手術治療預后分析認為其預后明顯差于膽囊腺癌，建議予手術聯合化療的綜合治療以改善預后。本組研究中，13例患者的中位生存時間為180 d，1、2年生存率分別為23.1%、7.7%，3年累計生存率為0。提示這類患者的預后較膽囊腺癌患者更差。可能與晚期患者占多數、腫瘤惡性程度高、淋巴結遠處轉移比例高有關。

總之，膽囊神經內分泌癌是較低發病率的一種特殊類型膽囊癌，該病臨床表現無特異性，確診依賴病理及免疫組織化學檢查。因其惡性率普遍較高，局部浸潤和淋巴結轉移發生較早，故預后比膽囊腺癌差。手術聯合放化療的綜合治療可能有助于提高患者的生存期，但因其較低的發病率，臨床上相關研究報道不多，目前暫無統一的放化療治療方案。

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