西那卡塞治療血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的臨床研究

吳麗英，劉映紅

(1.中南大學湘雅二醫院腎內科，湖南 長沙 410001；2.海南醫學院第二附屬醫院腎內科，海南 海口 570102)

繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎病維持濾過治療患者的常見并發癥之一，指由各種原因所致的維生素D缺乏、低血鈣、高血磷刺激甲狀旁腺過度分泌甲狀旁腺素而引發的綜合征，甲狀旁腺增生的進行性加重最終可引發腺瘤，進一步加重甲狀旁腺功能亢進，還可增加患者的心血管事件發生風險和死亡率[1-2]。目前，臨床上針對SHPT的傳統治療方法是以活性維生素D及其類似物為主的治療方案，但部分患者對傳統藥物治療存在抵抗，特別是重度SHPT患者往往難以獲得臨床受益，還有一些患者因鈣磷控制欠佳而難以接受藥物治療。因此，介入治療、手術切除、超聲引導下經皮熱消融治療等新型非藥物方法在近年來得到了應用，但其可靠性仍然需要進一步的研究予以驗證[3-5]，藥物治療仍然是針對無手術指征SHPT患者的主要治療方式。近年來，新型磷結合劑、活性維生素D類似物、鈣敏感受體調節劑等新藥相繼被應用于SHPT的臨床治療。其中，鈣敏感受體調節劑在SHPT的治療中得到了廣泛應用，此類藥物能夠克服目前SHPT藥物治療中的缺陷，改善SHPT患者的治療效果，但其有效性和安全性仍然需要臨床研究予以佐證。本研究針對鈣敏感受體調節劑西那卡塞(蓋平)治療血液透析患者SHPT的療效和安全性進行了觀察和研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年10月至2016年12月在醫院行血液透析合并SHPT的118例患者作為研究對象，納入患者均為因慢性腎臟疾病行血液透析，透析時間均≥6個月，均符合中華醫學會腎臟病專業委員會制訂的《慢性腎臟病繼發性甲狀旁腺功能亢進專家共識》中的SHPT診斷標準，均具有全段甲狀旁腺素(iPTH)水平、血磷水平升高及血鈣水平降低等臨床表現。排除具有骨營養不良、嚴重骨痛、嚴重高鈣血癥等手術治療指征的患者；排除合并有心腦卒中、呼吸系統或消化系統嚴重疾病、惡性腫瘤、血液疾病、自身免疫病、精神神經疾患及意識障礙的患者。應用隨機數字表將納入患者分為觀察組和對照組，每組59例，兩組患者臨床資料的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。患者均簽署知情同意書，研究方案經醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

兩組患者入組后均給予低磷飲食，對照組患者給予常規骨化三醇(商品名：羅蓋全，德國Catalent Germany Eberbach GmbH生產，國藥準字J20100056，規格0.25 μg/粒)沖擊治療，根據患者iPTH 水平調整用量，iPTH在300～600 pg/mL時，給予每次0.5～1.5 μg，每周2次；iPTH在600～1 000 pg/mL時，給予每次1.0～2.0 μg，每周2次；iPTH>1 000 pg/mL時，給予每次2.0～4.0 μg，每周2次。均于透析結束后口服，當iPTH<150 pg/mL時，逐步停藥。觀察組患者在對照組療法的基礎上加用口服鹽酸西那卡塞[商品名：蓋平，協和發酵麒麟(中國)制藥有限公司生產，國藥準字J20140122，規格25 mg×10片]，初始劑量為每日25 mg，而后根據患者病情每2～4周調整1次給藥劑量，最大劑量不超過每日75 mg，兩組患者均連續治療12周。

1.3 觀察指標與療效評價

根據治療前、后患者的血清iPTH水平變化幅度進行療效評價[6]，評價標準為：(1)顯效：經治療，患者的血清iPTH水平下降幅度≥75%。(2)有效：經治療，患者的血清iPTH水平下降幅度為25%～74%。(3)無效：經治療，患者的血清iPTH水平下降幅度<25%或出現升高。以“顯效”或“有效”的患者例數占本組總例數的比例計算臨床有效率。在治療前和治療后對兩組患者的空腹外周靜脈血樣本進行采集，對患者的血清iPTH、血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、成纖維細胞生長因子23(FGF23)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)水平進行檢測和對比。于治療前、后對兩組患者行頸部B超檢查，對患者的甲狀旁腺體積進行測定和對比。對兩組患者治療期間的不良反應情況進行記錄和比較。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血清指標及甲狀旁腺體積的比較

治療前，觀察組與對照組患者的血清指標和甲狀旁腺體積的差異無統計學意義(P>0.05)，經治療，兩組患者的血鈣、鈣磷乘積水平均出現了升高，血磷、血清iPTH水平及甲狀旁腺體積均出現了降低，觀察組患者的血清FGF23、BSAP水平較治療前顯著降低，治療前、后的差異均有統計學意義(t=12.368～59.311，P<0.05)，而對照組患者治療前、后血清FGF23、BSAP水平的差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的血鈣、鈣磷乘積水平高于對照組，血磷、血清iPTH、FGF23、BSAP水平及甲狀旁腺體積低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組患者療效的比較

觀察組和對照組患者的有效率為96.6%和83.1%，觀察組患者的有效率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者不良反應發生率的比較

觀察組和對照組患者的不良反應發生率為20.3%和11.9%，均為輕度不良反應，未經對癥治療，均出現了自行緩解，發生不良反應的患者均未因不良反應而中斷治療或退出研究，兩組不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

時間觀察組對照組t值P值血鈣(mmol/L) 治療前1．87±0．261．86±0．230．2210．763 治療后2．63±0．28?2．25±0．25?7．7760．001血磷(mmol/L) 治療前1．98±0．121．99±0．110．4720．515 治療后1．05±0．06?1．67±0．09?44．0280．001鈣磷乘積(mg/dl) 治療前38．62±3．6738．81±3．590．2850．718 治療后48．86±5．32?44．38±5．15?4．6470．008iPTH(pg/mL) 治療前475．36±65．07468．86±66．750．5360．466 治療后132．15±17．03?313．28±35．71?35．1670．001FGF23(pg/mL) 治療前736．88±208．31742．26±211．560．1390．852 治療后458．24±116．59?743．32±205．549．2670．001BSAP(U/L) 治療前611．48±166．57608．81±172．750．0850．916 治療后382．54±106．39?607．94±164．428．8410．001甲狀旁腺體積(mm3) 治療前214．15±12．06215．58±11．720．6530．341 治療后62．38±6．75?133．68±8．16?51．7150．001

*P<0.05，與治療前比較。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表4 兩組患者治療期間不良反應發生率的比較[n(%)]

3 討論

目前，臨床上針對SHPT的傳統治療方案主要包括補鈣、傳統磷結合劑及活性維生素等，但大量的臨床觀察研究結果顯示，這些治療方案并不能完全改善SHPT的臨床癥狀，而且可能造成高鈣血癥、高磷血癥及鈣磷乘積升高等不良反應[7]。通過多年的研究發現，引發SHPT的主要病理機制不僅包括低鈣血癥、高磷血癥、活性維生素D缺乏等傳統機制，還包括維生素D受體及鈣敏感受體表達下調、FGF23過表達等其他機制[8]。鈣敏感受體(CaSR)是在二十世紀九十年代被發現的一種受體，隨著研究深入，CaSR激動劑和 CaSR抑制劑等調節CaSR活性藥物相繼問世，CaSR激動劑在治療甲狀旁腺功能亢進中具有積極的作用，而 CaSR抑制劑主要被用于治療骨質疏松[9]。鹽酸西那卡塞是第一個上市的擬鈣劑類藥物，西那卡塞經口服給藥后，大多數藥物與血漿蛋白結合，可在2～6 h時達到血藥濃度峰值，在食物同服時，血藥濃度峰值持續時間可增加，其消除半衰期可達30～40 h，連續給藥7 d后血藥濃度可達到穩態，血藥濃度峰值可隨著給藥劑量的增大而增加。西那卡塞能夠對甲狀旁腺激素的過量分泌發揮顯著的調節作用，能夠有效地降低血清鈣和血清磷水平，是臨床上用于治療SHPT的重要藥物之一[10]。

本研究結果顯示，在SHPT的治療中，在骨化三醇沖擊治療的基礎上加用西那卡塞進行治療能夠更加顯著地緩解患者的鈣磷代謝異常，改善血清iPTH水平升高、甲狀旁腺腫大等臨床癥狀。近年來，研究者針對西那卡塞治療SHPT的效果和安全性進行了大量評價研究，例如，楊紅麗等[11]評價了對西那卡塞在不同疾病程度SHPT治療中的效果。結果顯示，不論是輕中度SHPT患者，還是重度SHPT患者在應用西那卡塞治療后第4周、第8周時均出現了iPTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平的下降。王娟等[12]的研究以6個月為1個療程，結果顯示，在治療6個月后，應用西那卡塞輔助治療患者的iPTH達標率、血鈣達標率、血磷達標率均高于未應用西那卡塞的患者。卞志翔等[13]研究證實，即使在未聯合應用骨化三醇的情況下，單獨口服西那卡塞也能夠在治療4周后降低SHPT患者的血iPTH、血磷、鈣磷乘積水平。在上述研究中報道的治療不良反應均較低，與本研究結果存在一定的差異，但在其他研究報道中則出現了兩組不良反應均高于20%的報道[14]，這可能與樣本構成的異質性和觀察周期的差異有關。因此，近年來研究者開始利用循證醫學的研究方法對西那卡塞治療SHPT的效果和安全性進行了研究，王喆等[15]針對19項隨機對照試驗(RCT)、7 702例患者的研究結果顯示，與傳統治療方法相比，應用西那卡塞可以顯著降低PTH、血鈣、血磷水平，而且總體不良反應發生率與傳統治療方法相近，應用西那卡塞的主要不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉及無癥狀的低鈣血癥，但均為短暫且不嚴重的不良反應。而鄧潔等[16]針對14個RCT的研究結果顯示，與應用傳統治療方案比較，應用西那卡塞能夠在明顯降低 SHPT患者PTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平的同時，但對于骨代謝方面作用并不確定，也不能降低患者的全因病死率。李述捷等[17]針對7項RCT、1987例患者的研究結果顯示，在常規治療基礎上給予西那卡塞，可以顯著降低SHPT患者甲狀旁腺切除率、骨折發生率，增加低鈣血癥發生率、惡心發生率，而對全因死亡率和心血管事件發生率的影響并不顯著。因此，西那卡塞輔助治療對于SHPT患者遠期預后及不良反應的影響尚有待于進一步的研究予以討論。

本研究結果顯示，在SHPT的治療中，在骨化三醇沖擊治療的基礎上加用西那卡塞進行治療，還能夠有效降低患者的血清FGF-23、BSAP水平，這反映了西那卡塞能夠通過降低FGF-23表達水平來延緩SHPT發生和發展的機制。對于行血液透析的慢性腎病患者，隨著病情的進展，患者體內會出現骨化三醇生成減少、FGF-23表達升高，加之腎小球濾過率的下降，最終導致低血鈣、高血磷、PTH水平升高等病理變化的產生。在此過程中，CaSR活性的下調具有重要的作用，而應用CaSR 激動劑治療能夠改變這一病理進程[18]。有臨床研究結果顯示，在應用骨化三醇治療的同時聯合應用西那卡塞能夠顯著降低SHPT患者治療后2～4周及1～3個月時的FGF23、BSAP水平[19-20]。此外，還有研究者提出了西那卡塞還能夠通過調節CaSR活性、治療SHPT來降低鈣性尿毒癥小動脈病變等血液透析罕見并發癥的風險。總之，西那卡塞治療對于SHPT病理過程具有確切的作用。

綜上所述，在SHPT的治療中，在骨化三醇治療基礎上加用西那卡塞治療，能夠有效緩解患者的鈣磷代謝異常，改善臨床癥狀，降低血清FGF23、BSAP水平，具有較好的治療效果，且不會增加不良反應。

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