胸腺肽聯合奧沙利鉑對肺癌惡性胸腔積液患者的療效和血清炎性因子及T淋巴細胞的影響

王正洪，方亮，蔣明東，尹曉玲

(重慶市第九人民醫院，重慶 北碚 400700)

肺癌是對人類生命健康構成威脅最大的惡性腫瘤之一，近年來，肺癌的發病率和死亡率明顯增高[1]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是肺癌晚期患者常見的并發癥，隨著積液量的增長，壓迫心臟及肺周圍組織，導致患者呼吸困難，出現胸悶、咳嗽、乏力等癥狀，嚴重影響患者的生活質量、縮短患者的生存周期[2-3]。單純局部手術或胸腔灌注化療藥物治療效果不佳[4-6]。目前，置管引流手術輔以胸腔注藥被認為是臨床標準治療方案。胸腺肽和奧沙利鉑是肺癌伴MPE患者行胸腔置管引流手術常用的輔助治療藥物[7-8]。本研究選取90例行胸腔置管引流手術肺癌伴MPE患者，分析兩藥聯合使用對患者療效、血清炎性因子和T淋巴細胞亞群的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年1月至2016年9月收治的肺癌伴MPE患者90例，按照抽簽法隨機分為兩組，對照組和觀察組各45例。其中對照組中男性29例，女性16例，年齡33～65歲；肺癌病理類型：腺癌27例，鱗癌9例，大細胞肺癌2例，小細胞肺癌7例；胸腔積液中量29例，胸腔積液大量16例。觀察組中男性27例，女性18例，年齡35～67歲；肺癌病理類型：腺癌26例，鱗癌8例，大細胞肺癌3例，小細胞肺癌8例；胸腔積液中量31例，胸腔積液大量14例。兩組受試者性別、年齡、病理類型及胸腔積液量比較，差異均無統計學意義，可進行對照實驗。本人及家屬知情，且本人簽署知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：(1)受試者均符合肺癌IV期診斷標準；(2)受試者經胸部CT、胸水細胞學檢查和胸腔超聲等確診為MPE；(3)受試者體內有腫瘤細胞和胸腔積液；(4)受試者無其他原發性惡性腫瘤；(5)受試者遵醫囑用藥，依從性良好。排除標準：(1)受試者非肺癌所導致的MPE；(2)受試者胸腔僅有極少量積液；(3)受試者患有嚴重心、肝、腎等原發性疾病或伴有神經系統疾病；(4)受試者為妊娠期或者哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有受試者均行胸腔置管引流手術，待B超證實胸腔積液完全引流后開展胸腔灌注藥物治療。治療前1 d，每晚口服10 mg氯雷他定，持續1周，持續到治療后第6天。每次胸腔注藥前30 min，肌內注射25 mg鹽酸異丙嗪以防過敏，肌內注射20 mg甲氧氯普胺預防胃腸道反應；并將10 mg地塞米松和10 mL 2%利多卡因用10 mL 0.9%氯化鈉稀釋后，通過引流管注入胸腔，預防和減輕胸膜反應。在常規治療基礎上，對照組胸腔注射奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20093811)，每次100 mg/m2，每周1次；觀察組在對照組的基礎上，胸腔注射胸腺肽(湖南一格制藥有限公司，國藥準字：H20003131)，30 mg/次，每周1次。胸腔注藥結束后，用肝素帽封導管。囑咐患者在家屬陪同下，去枕平臥約15 min，轉動體位90度，翻身3圈，加強藥物與胸膜充分接觸。用藥48 h后，再行胸腔積液引流。4周為1個治療周期，持續治療兩個周期。

1.4 療效評價和標本檢測

評價標準：按照WHO標準評價受試者胸腔積液療效[9]。完全緩解：患者胸腔積液被徹底引流，積液消失至少維持1個月；部分緩解：治療后患者胸腔積液減少量超過50%，并至少維持1個月；穩定：治療后患者胸腔積液減少量不足50%或者積液增加量不足25%；進展：患者胸腔積液顯著增多。臨床有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總例數×100%。

標本檢測：取所有受試者治療前后空腹靜脈血2～3 mL，低溫離心取上清，置-20 ℃保存備用。檢測指標：C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)；檢測儀器：POCT免疫定量分析儀FIA8000(基蛋生物科技股份有限公司)。T淋巴細胞亞群檢測指標：CD4+和CD8+；檢測儀器：FACS Calibur流式細胞儀(美國Becton Dickison公司)。所有檢測試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，操作均嚴格遵循說明書。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組肺癌伴MPE患者治療后臨床療效比較

治療后，觀察組完全緩解9例(20.00%)，部分緩解31例(68.89%)，穩定3例(6.67%)，進展2例(4.44%)；與對照組相比，觀察組臨床有效率和疾病控制率均較高，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肺癌伴MPE患者治療后臨床療效對比 [n(%)]

*P<0.05，與對照組相比。

2.2 兩組肺癌伴MPE患者治療前后血清CRP和PCT水平的變化

治療前，觀察組和對照組血清CRP和PCT水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清CRP和PCT水平分別為(21.07±3.16)mg/L和(0.65±0.38)ng/mL，對照組血清CRP和PCT水平分別為(28.11±5.24)mg/L和(0.97±0.56)ng/mL，均明顯低于治療前本組水平(P<0.05)，且觀察組低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

時間例數CRP(mg/L)PCT(ng/mL)對照組 治療前4536．94±8．321．53±1．35 治療后4528．11±5．24#0．97±0．56#觀察組 治療前4537．37±8．511．69±1．24 治療后4521．07±3．16?#0．65±0．38?#

*P<0.05，與同期對照組相比；#P<0.05，與本組治療前相比。

2.3 兩組肺癌伴MPE患者治療前后血清T淋巴細胞亞群水平的變化

治療前，兩組T淋巴細胞亞群水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組CD4+和CD4+/CD8+水平為(49.39±5.84)%和(1.84±0.63)%，對照組CD4+和CD4+/CD8+水平為(41.82±5.37)%和(1.58±0.55)%，均明顯高于治療前本組水平(P<0.05)，且觀察組高于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組和對照組CD8+水平分別為(25.43±5.04)%和(26.34±4.17)%，略低于治療前本組水平，比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

組別例數CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+對照組 治療前4534．63±5．0427．42±5．631．34±0．52 治療后4541．82±5．37#26．34±4．171．58±0．55#觀察組 治療前4533．78±4．9627．68±5．571．33±0．47 治療后4549．39±5．84#?25．43±5．041．84±0．63#?

*P<0.05，與同期對照組相比；#P<0.05，與本組治療前相比。

3 討論

MPE是一種由肺癌、其他惡性腫瘤或胸膜原發性腫瘤引起胸腔積液量增多而超出正常生理范圍內的病理癥狀[10-11]。晚期肺癌患者腫瘤轉移或浸潤胸膜是MPE誘發的首位原因，其發病機制包括：縱膈轉移瘤阻塞縱膈淋巴管，導致淋巴管回流受阻；癌細胞擴散或其分泌物誘發毛細血管內皮細胞炎癥反應，導致毛細血管通透性增加；瘤體血管自身分泌液等[12-13]。隨著胸腔積液量的增多，肺癌患者常有胸悶、呼吸困難、咳嗽等壓迫癥狀。臨床單純的胸腔置管引流術只能臨時改善患者癥狀，且反復胸腔引流積液不僅導致機體感染、腫瘤轉移等并發癥，而且增加了患者的痛苦[14]。為提高胸腔積液引流手術臨床效果需要聯合局部灌注藥物治療。為探究更佳的治療方案，本文選取90例行胸腔置管引流手術肺癌伴MPE患者，觀察胸腺肽和奧沙利鉑聯合用藥的臨床療效及對患者全身炎癥反應、細胞免疫功能的影響。

奧沙利鉑是新型的鉑類抗癌藥。胸腺肽能治療各種細胞免疫功能低下的疾病，可作為腫瘤的輔助治療[15]。兩者聯合用藥，本研究結果顯示，觀察組臨床有效率88.89%，疾病控制率95.56%，均明顯高于對照組臨床有效率64.44%，疾病控制率84.44%。說明兩種治療均能有效緩解肺癌伴MPE患者臨床癥狀，且胸腺肽聯合奧沙利鉑治療效果更佳。分析原因認為，行胸腔引流手術，能緩慢抽盡肺癌伴MPE患者胸腔積液，暫時改善患者呼吸困難等壓迫癥狀。胸腔灌注胸腺肽聯合奧沙利鉑，可直接殺傷癌細胞，二者具有協同作用，能有效控制胸腔積液的增長。

有研究表明，炎癥是肺癌惡性腫瘤的本質特征之一。CRP和PCT均是急性期反應蛋白，CRP參與組織及全身的炎癥反應，在機體感染、外傷急性期和惡性腫瘤浸潤時，血液濃度急速升高[16]。PCT是降鈣素的合成前體，能更敏感地反應機體的早期感染，且與機體感染的嚴重程度具有相關性[17]。CRP和PCT在臨床早期診斷胸腔積液病因具有一定的價值[18-19]。本研究結果顯示，兩種治療方案均可有效降低血清CRP和PCT水平，說明胸腔引流手術聯合奧沙利鉑可緩解肺癌伴MPE患者全身炎癥反應，降低血清CRP和PCT水平；在此基礎上，聯合胸腺肽治療可使其癥狀進一步得到改善。分析原因認為，趨化因子如IL-8、IL-6，促進肺癌腫瘤細胞的增殖和擴散，誘導全身炎癥反應。奧沙利鉑是草酸鉑類藥物，抗腫瘤效果明顯，有效抑制趨化因子的分泌；聯合胸腺肽治療，進一步降低趨化因子釋放，降低全身炎癥反應[20]。此外，采用胸腔內注射的給藥方式能有效增加藥物濃度，直接接觸并殺傷癌細胞。兩者聯合用藥，有助于肺癌伴MPE術后患者降低血清CRP和PCT水平。

另有研究表明，肺癌患者腫瘤的發展與機體免疫功能下降密切相關，MPE是晚期肺癌患者主要的并發癥，且肺癌伴MPE患者免疫功能被不同程度地抑制[21-22]。本研究結果顯示，兩種治療方案均可有效升高CD4+和CD4+/CD8+水平，略降低CD8+水平，說明胸腔引流手術聯合奧沙利鉑可使肺癌伴MPE患者免疫功能部分恢復；在此基礎上，聯合胸腺肽治療可使其免疫功能進一步得到改善，激活細胞免疫。分析原因認為，細胞免疫在機體抗腫瘤免疫中具有重要的地位，T淋巴細胞發揮著中心調控腫瘤免疫的作用[23-24]。奧沙利鉑是新一代的鉑類化療藥物，主要通過交聯DNA，抑制核酸合成，誘導腫瘤細胞凋亡，觸發患者免疫學反應，提高血清CD4+和CD4+/CD8+水平，發揮抗腫瘤活性作用。胸腺肽是一種免疫調節藥，促進T細胞成熟，激活機體細胞免疫。兩者聯合用藥，有助于肺癌伴MPE患者提高血清CD4+和CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，增強機體免疫功能。

綜上所述，在胸腔置管引流手術基礎上，胸腔灌注胸腺肽聯合奧沙利鉑治療，可進一步改善肺癌伴MPE患者臨床癥狀，降低全身炎癥反應，促進機體免疫功能的恢復，具有重要的臨床價值。

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