糖尿病對寄生蟲感染影響的Meta分析

邢亦謙　趙軍玉　崔玉嬌　王麗康　孫潔　廖琳　董建軍

[摘要] 目的 系統評價糖尿病患者中寄生蟲的感染情況。 方法 電子檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、萬方、中國期刊全文數據庫，查找與糖尿病和寄生蟲感染相關的橫斷面研究，檢索時間為建庫至2017年9月。檢索納入文獻的參考文獻。用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入以糖尿病患者為研究對象的8篇文獻，4091例患者，其中糖尿病組1 144 例，對照組2 947 例。結果顯示：糖尿病組總體寄生蟲感染率與對照組差異無統計學意義[比值比（OR）0.98；95%可信區間（CI）0.80，1.21]；部分寄生蟲感染在兩組人群中差異有統計學意義，糖尿病發生絲蟲感染的概率顯著減低（OR 0.41；95%CI 0.24，0.69），發生弓形蟲（OR 2.67（95%CI 1.48，4.82）、螨蟲（OR 2.93；95%CI 1.40，6.14）及糞類圓線蟲（OR 3.90；95%CI 1.08，14.13）感染的風險顯著增高。 結論 糖尿病不會增加寄生蟲感染發生風險，但不同寄生蟲感染情況存在差異，如糖尿病可使弓形蟲、糞類圓線蟲、螨蟲感染發生的風險增加，使絲蟲感染發生風險減低。

[關鍵詞] 糖尿病；寄生蟲感染；橫斷面研究；Meta分析

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）10（a）-0005-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of diabetes on the parasite infection.Methods PubMed， Medline， Embase， Cochrane Library， Wanfang， CAJ Full-text Database were retrieved electronically， and the cross-sectional study between the diabetes and parasite infection were searched， and the retrieval time was from the establishment of database to September 2017， and the Meta analysis was conducted by the RevMan 5.3 software. Results 8 papers and 4 091 cases of patients were finally included， including 1 144 cases in the diabetes group and 2 947 cases in the control group.s The differences in the total parasite infection rate between the diabetes group and the control group were not statistically significant （OR 0.98； 95% credibility interval CI 0.80， 1.21）， and the difference in the partial parasitic infection between the two groups was obvious， and the occurrence probability of filarial infection obviously decreased（OR 0.41；95%CI 0.24， 0.69）， and the occurrence risks of toxoplasma gondii （OR 2.67；95%CI 1.48， 4.82）， mites （OR 2.93；95%CI 1.40， 6.14） and faecal roundworm （OR 3.90；95%CI 1.08， 14.13） obviously increased. Conclusion The diabetes can not increase the occurrence risk of parasite infection， but there are differences in different parasite infections， for example， the diabetes can increase the occurrence risks of toxoplasma gondii， toxoplasma faecalis and mites infection and decrease the occurrence risk of parasite infection.

[Key words] Diabetes； Parasite infection； Cross sectional study； Meta analysis

糖尿病是全球最重要的非感染性疾病之一，年發病率呈驚人的增長。2000年全球約有糖尿病患者1.71億，預計到2030年將達到3.66～4.4億，其中約3/4的患者來自發展中國家，造成了沉重的社會經濟負擔[1]。

感染性疾病是糖尿病的常見并發癥之一，糖尿病的特殊病理生理狀態，如高糖環境，免疫力低下，大、微血管病變及神經病變等給病原微生物的生長繁殖提供了有利條件。血糖控制差者更易并發感染，其中較常見的有：肺炎、肺結核、皮膚軟組織感染、腎盂腎炎、膀胱炎等，嚴重者還可致膿毒血癥。感染誘使患者病情惡化甚至死亡，不僅增大了治療難度，延長患者的住院時間，更帶來諸多痛苦，比如下肢感染性壞疽一旦形成往往難以避免手術截肢。寄生蟲感染亦屬于感染性疾病，影響廣泛，據統計約影響了全球約1/3的人口[2]。但隨人們生活方式的轉變，以及WHO在世界范圍內推行大規模抗蟲治療，寄生蟲得到明顯的控制。與近年來糖尿病高發的趨勢相反，在印度、我國這樣的發展中國家，寄生蟲的患病率逐年下降[3]。糖尿病與寄生蟲感染間是否存在某種聯系，在1989年衛生假說提出[4]后，開始受到關注。寄生蟲及其提取物可以預防糖尿病發生已在動物身上得到驗證[5]，而相關臨床試驗仍較少且存有爭議。糖尿病患者感染寄生蟲的情況，如弓形蟲、瘧原蟲、糞類圓線蟲、絲蟲等存在很大差異。Tracey等[6]曾通過一篇系統評價評估了寄生蟲感染者患糖尿病及代謝綜合征的情況，肯定了寄生蟲感染在預防糖尿病方面有積極作用，但目前尚無糖尿病患者中寄生蟲的感染率的Meta分析，故該文旨在對這一問題作出系統評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

電子檢索 PubMed、Medline、Embase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫（截至到2017年9月），同時手工檢索納入文獻的參考文獻。英文檢索詞為“helminth、worms、parasites、soil-transmitted helminths、strongyloides、strongyloidiasis、ascaris、trichuris、hookworm、 necatoramericanus、ancylostoma duodenale、schistosomiasis、 schistosoma、schistosome、nematode、diabetes、diabetesme llitus、 DM、T1DM、T2DM”。

1.2 文獻納入和排除標準

同時具備以下3項者方可納入：①研究設計類型為橫斷面研究；②研究暴露因素：有無糖尿病；③結局指標：寄生蟲感染率。凡具有以下任意一項均予排除：①暴露因素是有無寄生蟲感染，結局是糖尿病患病率；②試驗為非臨床試驗；③無法獲得全文；④研究所納入的患者合并嚴重器質性疾病及并發癥。

1.3 文獻質量評價、數據提取

由2名研究者獨立完成文獻篩選、質量評價和數據提取工作。兩人根據納入和排除標準，瀏覽標題、摘要后排除明顯不符的文獻，再閱讀剩余文獻全文，判斷是否納入該文獻。按質量評價量表逐條對納入的文獻進行質量評估，以優、良兩個等級表示文獻的質量。在敏感性分析時，逐個剔除質量較低的文獻觀察結果的變化，以確定是否最終將其納入Meta分析。提取數據時，2名研究者將數據在統一的數據提取表上記錄完畢后相互校對，如有意見分歧，請第三人裁決。

1.4 統計方法

寄生蟲感染率為二分類資料，用比值比（odds ratio，OR）及其95% 可信區間（confidence intervals，CI）作為統計效應量，采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。使用 Mantel-Haenszel法獲取OR值及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。用χ2檢驗確定各納入結果的異質性，認為P>0.1為研究間無異質性。采用固定效應模型來分析，當結果存在異質性時，分亞組討論異質性來源。用漏斗圖的不對稱程度分析是否存在發表偏倚。通過敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 納入研究基本情況

共檢出1 354篇文獻，最終納入8篇文獻，檢索流程圖見圖1。文獻發表時間為2001—2015年，分別來自印度（n=2），土耳其（n=3），尼日利亞（n=1），巴西 （n=1）和伊朗 （n=1）5個國家。

總參與者為4 091例，各研究樣本量大小從66～1 416例不等，其中兩個研究的樣本量超過1 000例。

8個糖尿病組包括了3種類型的糖尿病（I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病），其中5個組中的糖尿病患者有明確分型。糖尿病的診斷除依據既往診斷外，有3篇研究還檢測了試驗對象的血糖，新診斷了糖尿病患者。

寄生蟲的感染情況及檢測方式呈現多樣化，8篇研究包括5大類共計11種寄生蟲，采用了5種檢測方法見表1。

2.2 納入研究的文獻質量評估

該研究納入的8篇文獻中4 篇質量評價為優，4篇為良（表1）。總體質量在可接受范圍內。各研究對納入研究對象的基線資料、樣本量大小、研究目的均做了說明，且研究對象的納入和排除標準適用于全部參與者。

2.3 統計分析結果

8個糖尿病組1 144例患者中，共檢出寄生蟲感染陽性者235例，對照組2 947例非糖尿病患者中檢出寄生蟲感染陽性者733例。寄生蟲感染在糖尿病組與對照組中沒有顯著差別（比值比0.98；95%CI 0.80，1.21），糖尿病與寄生蟲感染發生的風險無明顯相關性（圖2）。異質性檢驗結果顯示，差異有統計學意義（I2=83%，P<0.000 01）。為尋求異質性來源，采用固定效應模型合并后分亞組分析。

該次將納入的研究按糖尿病類型分為5個亞組后發現（圖2），I型糖尿病組對寄生蟲的易感性與對照組無差別（比值比0.09；95%CI 0.01，1.47）；相比對照組，2型糖尿病組寄生蟲易感性更低（比值比0.46；95%CI 0.27，0.80）；混合型組與對照組對寄生蟲感染的易感性無顯著差別（比值比0.82；95%CI 0.61，1.09），異質性檢驗結果顯示，差異有統計學意義（I2=78%，P=0.03）；妊娠相關糖尿病組對寄生蟲易感性高于對照組，異質性檢驗結果顯示，差異無統計學意義（I2=18%，P=0.27），比值比分別為3.03；95%CI 1.73，5.32。未說明類型組對寄生蟲的易感性高于對照組，差異有統計學意義（I2=0%，P=0.49），Meta分析結果顯示比值比2.74；95%CI 1.39， 5.40。漏斗圖顯示無明顯偏倚存在（圖3）。

將納入研究按寄生蟲種類分為5個亞組，進一步尋找異質性原因（圖4）。結果顯示：糖尿病患者中弓形蟲感染更多見（比值比2.67；95%CI 1.48，4.82）；絲蟲感染少見，差異無統計學意義（I2=26%，P=0.24）。Meta分析結果顯示比值比0.41；95%CI 0.24，0.69；兩組人群中腸道寄生蟲感染無顯著差別，異質性檢驗結果，差異有統計學意義（I2=78%，P=0.03），比值比為0.82；95%CI 0.61，1.09；糖尿病患者中螨蟲感染多見，異質性檢測，差異無統計學意義（I2=32%，P=0.23），比值比2.93；95%CI 1.40，6.14。在糖尿病患者中糞類圓線蟲感染多見，比值比3.90；95%CI 1.08，14.13，漏斗圖顯示無明顯偏移存在（圖5）。

3 討論

近年來有研究表明寄生蟲感染對糖尿病具有積極的一面，這種觀點足以顛覆人們以往對寄生蟲的認識，該領域進行的橫斷面研究大致可分為兩類：一類是以寄生蟲感染者作為研究對象，另一類則以糖尿病患者作為研究對象。前者經Tracey等人[6]的薈萃分析得出肯定的結論，認為寄生蟲確有保護性作用。后一類則存在明顯差異，諸如該文所納入的研究，相對于正常人，各類寄生蟲感染情況不盡相同。該Meta分析得出最終結論：糖尿病與發生寄生蟲感染的風險無明顯相關性。該結論可從一定程度上印證，寄生蟲感染具有其不同于其他感染的特殊性。一般情況下，糖尿病并不會導致患寄生蟲感染的風險增高。但弓形蟲、糞類圓線蟲和體外寄生的螨蟲可能增大這種風險，Saki等[14]將糖尿病患者按病程分組發現病程越長者血清IgG越高，認為可能與免疫缺陷，尤其是細胞免疫缺陷有關。

值得注意的是糖尿病患者中罕有絲蟲感染，在無法確定糖尿病和絲蟲感染發生順序的情況下，推斷糖尿病降低了絲蟲感染的發生風險是不夠合理的，因此Aravindhan等[12]更傾向于絲蟲感染預防了糖尿病的發生的觀點，他觀察到絲蟲感染者血液循環中促炎因子白介素-6（IL-6）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）含量較低，可能抑制了糖尿病進程伴隨的慢性低度炎癥反應[15]。

該研究存在較大的異質性，進行亞組分析后，顯著減低，提示糖尿病患者感染寄生蟲的風險與糖尿病類型、寄生蟲種類等多種因素密切相關，尤其糖尿病患者妊娠期發生寄生蟲感染的風險性明顯增高，應給予足夠重視。

該研究逐個剔除納入文獻，結果均無明顯變化，說明該研究敏感性低，較為穩健可信。但也有局限性，比如納入文獻少，各研究樣本量差異較大，研究大部分來自亞熱帶經濟欠發達地區，寄生蟲的檢測方法不統一等均可影響結果。

綜上所述，糖尿病與寄生蟲感染發生風險無明顯相關性，糖尿病不是寄生蟲感染的危險因素，最近印度尼西亞的大型隨機對照試驗更是發現，寄生蟲感染者經抗蟲治療以后，胰島素敏感性會明顯減低，盡管也曾有糖尿患者出現大量寄生蟲感染的個案報道，對于糖尿病患者尤其是寄生蟲攜帶者，是否應進行抗蟲干預，仍應審慎思考。未來仍有待更多高質量的臨床研究進一步驗證該Meta分析的結論。

[參考文獻]

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（收稿日期：2018-07-03）