利拉魯肽對初診肥胖2型糖尿病患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響

朱　亭, 董　林, 鄧月珍

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 泰興, 225400)

2型糖尿病(T2DM)是目前內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的常見病，除了糖代謝異常，還可以引起多系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥，是人類健康的宿敵。尤其是伴有肥胖的T2DM, 過多的脂肪分泌的多種脂肪因子可加重其代謝紊亂，還可以加速T2DM和其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[1]。最近的研究[2-4]表明，氧化應(yīng)激是T2DM及其慢性并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。所以，有效地控制血糖并且緩解糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)成為治療糖尿病的新策略[5]。本研究選擇初次診斷的肥胖T2DM作為研究對象，觀察利拉魯肽對其代謝指標以及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2015年6月—2017年5月?lián)P州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰興人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的66例肥胖T2DM患者設(shè)為肥胖T2DM組。入組標準: ① 自愿參加，簽署知情同意書; ② 年齡20～60歲; ③ T2DM診斷參照WHO 1999年制定的診斷標準; ④ 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2, 排除運動員、重量訓(xùn)練者、懷孕、哺乳; ⑤ 無其他合并癥，并排除甲狀腺髓樣癌家族史。健康對照組為同期在本院體檢人員40例，均排除肝臟疾病、糖尿病、甲亢、腫瘤等疾病。2組的年齡、性別構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。研究過程中，肥胖2型糖尿病組有8例患者血糖控制不佳，需聯(lián)合其他藥物治療，1例出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，未納入統(tǒng)計分析。

1.2　治療方法

肥胖T2DM組使用利拉魯肽(丹麥諾和諾德制藥公司，批準文號: J20110026)皮下注射治療，起始劑量為0.6 mg/d, 1周后劑量增加至1.2 mg/d, 再1周后調(diào)整劑量至1.8 mg/d, 直至注射滿3個月。

1.3　檢測方法

Elisa法測定血清中過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量，試劑盒均來自美國Invitrogen公司。血糖以及糖化血紅蛋白使用生化儀檢測。

1.4　統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，計量資料的組間比較用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

與健康對照組比較，肥胖T2DM組血清CAT、SOD、MDA水平顯著升高(P<0.05)。見表1。利拉魯肽治療后，肥胖T2DM組BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)以及血清CAT、SOD、MDA水平顯著下降(P<0.05)。見表2。

表1　肥胖T2DM組與健康對照組氧化應(yīng)激指標的比較

與健康對照組比較, *P<0.05。

表2　肥胖T2DM組利拉魯肽治療前后各項指標比較

與治療前比較, *P<0.05。

3　討　論

肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗而引起糖代謝異常，與2型糖尿病關(guān)系密切[6]。有研究[7]表明，體內(nèi)過多的脂肪組織不僅可以通過多種脂肪因子的分泌改變，如瘦素、脂聯(lián)素、炎癥因子等，打亂體內(nèi)能量代謝平衡，形成和加重胰島素抵抗，還可通過活化NADPH氧化酶、破壞線粒體功能、分泌炎癥因子等途徑造成氧化應(yīng)激過載，使機體處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)[8-9]。另外，高血糖造成的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的增加本身也可以促進ROS形成，加重氧化應(yīng)激狀態(tài)[3, 10]。本研究也表明，肥胖2型糖尿病患者氧化應(yīng)激指標明顯高于正常體檢者。

氧化應(yīng)激是指機體遭受有害刺激時，高活性分子如活性氧簇(ROS)及活性氮簇(RNS)產(chǎn)生過多或清除減少，它可以直接破壞組織和細胞，也可以作為細胞信使激活各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，間接造成組織和細胞損傷，與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。比如，氧化應(yīng)激可以通過至少3種途徑造成糖尿病性神經(jīng)病變: ① ROS可以抑制Na+-K+-ATP酶活性，從而阻滯神經(jīng)節(jié)去極化，減慢神經(jīng)傳導(dǎo)的速度; ② ROS可活化內(nèi)皮細胞過多地產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞因子，引起血管基底膜異常增生，使得血管腔變窄甚至閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜血流量下降，引起神經(jīng)內(nèi)膜的缺血缺氧性改變; ③ 氧化應(yīng)激還可造成神經(jīng)生長因子(NGF)的生成障礙，從而阻礙受損神經(jīng)纖維的修復(fù)和再生。此外, ROS以及RNS可以引起血管內(nèi)皮增殖、通透性下降、舒張能力降低、促凝狀態(tài)增加、抗動脈粥樣硬化和抗血栓防御機制缺陷，從而形成糖尿病性血管病變。所以，抗氧化應(yīng)激治療已被日益重視，它甚至被期望阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素，由胃腸道的L-細胞受進食等刺激后分泌。它可以促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制α細胞分泌胰高糖素; 增加中樞飽脹感，控制能量攝入; 減少肝糖輸出; 減少胃腸運動，延緩胃排空。利拉魯肽是一種人工合成的GLP-1類似物，與天然GLP-1的同源性高達97%, 已被廣泛應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病，尤其是肥胖T2DM。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)，改善胰島素抵抗。本研究還表明，利拉魯肽可以明顯降低肥胖2型糖尿病患者的血清CAT、SOD、MDA水平，緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)。提示利拉魯肽用于治療肥胖2型糖尿病，不僅能改善代謝狀態(tài)，還可以緩解氧化應(yīng)激，預(yù)防以及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)展。

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