香菇多糖聯(lián)合化療對(duì)老年胃癌患者血清IL-2、IL-6及免疫功能的影響

王啟船　王　青　屈中玉　萬(wàn)里新　趙得堡　孫　星　陶海云

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，河南　南陽(yáng)　473009)

胃癌是老年人常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，約占老年腫瘤患者數(shù)量的30%，其發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中位列前三位，并且隨著生活環(huán)境和生活方式的變化，其發(fā)病率逐年升高〔1，2〕。我國(guó)每年約有40萬(wàn)新增病例，占全球新增病例的40%以上〔3〕，由于胃癌發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，當(dāng)確診后，病情已經(jīng)發(fā)展到中晚期，喪失進(jìn)行手術(shù)切除的最佳機(jī)會(huì)，臨床上只能通過(guò)藥物來(lái)控制疾病的發(fā)展，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的患者，臨床上主要應(yīng)用化療進(jìn)行干預(yù)，但是化療會(huì)產(chǎn)生大量的不良反應(yīng)，影響患者的治療效果，加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移〔4〕。免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有重要作用，機(jī)體處于免疫力低下的前提下，正常細(xì)胞不能清除腫瘤細(xì)胞，所以對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，在化療的同時(shí)使用提高免疫力的藥物，能夠提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而抑制病灶的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)〔5〕。香菇多糖作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，臨床上多用于治療消化道腫瘤，能夠與化療協(xié)同發(fā)揮作用，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，減緩腫瘤的生長(zhǎng)。但是對(duì)于香菇多糖聯(lián)合化療治療老年胃癌患者臨床療效的研究并不多，本研究旨在探討香菇多糖聯(lián)合化療對(duì)老年胃癌患者血白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6和免疫功能的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇南陽(yáng)市中心醫(yī)院2015年3月至2016年5月收治的96例老年胃癌患者，并經(jīng)胃鏡病理確診，應(yīng)用CT掃描發(fā)現(xiàn)可測(cè)量的病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；②入組前半年未使用放化療；③患者的臨床資料完整，且依從性高；④經(jīng)患者及其家屬同意，并簽訂治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有心、肝、腎等重大臟器病變患者；②合并出現(xiàn)消化道出血、梗阻等并發(fā)癥患者；③腫瘤發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者；④合并患有血液系統(tǒng)疾病者；⑤合并精神意識(shí)障礙患者。按照隨機(jī)數(shù)表法，將患者分為對(duì)照組和研究組，每組各48例。對(duì)照組男28例，女20例，年齡60～78歲，平均(67.24±6.21)歲；臨床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期18例；組織學(xué)分型：低分化腺癌9例，中高分化腺癌7例，管狀腺癌9例，黏液腺癌13例，未分化癌10例。研究組中男29例，女19例；年齡60～76歲，平均(67.16±6.08)歲；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；組織學(xué)分型：低分化腺癌10例，中高分化腺癌9例，管狀腺癌11例，黏液腺癌9例，未分化癌9例。兩組患者各項(xiàng)基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究過(guò)程均符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定。

1.2方法對(duì)照組患者采用FOLFOX4化療方案：第1天靜脈注射奧沙利鉑(生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811，規(guī)格：50 mg/支)85 mg/m2，亞葉酸鈣(商品名：立可林，生產(chǎn)廠家：Pfizer Australia Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)H20120434，規(guī)格：10 ml∶0.1 g)300 mg/m2和5-氟尿嘧啶(生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 ml∶0.25 g)400 mg/m2；第2天靜脈注射亞葉酸鈣300 mg/m2和5-氟尿嘧啶400 mg/m2，隨后使用600 mg/m25-氟尿嘧啶持續(xù)泵注48 h，一個(gè)周期為14 d。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用香菇多糖(商品名：天地欣，生產(chǎn)廠家：南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950078，規(guī)格：1 mg)進(jìn)行治療，使用250 ml 5%葡萄糖溶液溶解1 mg香菇多糖靜脈滴注，每周兩次。兩組患者的療程為4 w。

1.3觀察指標(biāo)治療結(jié)束后，由兩名專(zhuān)業(yè)的醫(yī)護(hù)人員統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床總有效率。分別于治療前、治療后7 d空腹抽取所有患者肘靜脈血4 ml，置于未涂肝素鈉的采血管中，靜置30 min，3 500 r/min，常溫離心10 min，分離上清液，即得血清，置于-80℃冰箱中待測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清IL-2和IL-6水平，試劑盒由美國(guó)B&D公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。同時(shí)采用流式細(xì)胞儀及配套試劑檢測(cè)外周血中T淋巴細(xì)胞亞群：血細(xì)胞簇分化抗原(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、自然殺傷(NK)細(xì)胞，并采用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平。分別于治療前和治療后7 d評(píng)價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量，治療期間嚴(yán)密觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比患者治療前后胸部CT掃描結(jié)果，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔6〕將臨床療效分為四個(gè)等級(jí)：完全緩解(CR)：CT結(jié)果掃描病灶消失，并持續(xù)4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小超過(guò)50%，并持續(xù)4 w以上；無(wú)緩解(NC)：病灶變化不明顯，腫瘤體積縮小不超過(guò)50%，或增大不超過(guò)25%，并持續(xù)4 w以上；進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶，腫瘤體積增大超過(guò)25%。

應(yīng)用卡氏評(píng)分(KPS)評(píng)估兩組患者生活質(zhì)量，分為有效、無(wú)效和穩(wěn)定三個(gè)等級(jí)：有效，KPS評(píng)分增加超過(guò)10分；無(wú)效，KPS評(píng)分減少超過(guò)10分；穩(wěn)定，KPS評(píng)分增加或減少均低于10分。生活質(zhì)量改善率=(有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/患者總數(shù)×100%。

2　結(jié)　果

2.1兩組臨床總有效率比較研究組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組臨床總有效率〔n(%),n=48〕

2.2兩組治療前后血清中IL-2和IL-6水平比較兩組治療前血清IL-2和IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組治療后血清IL-2水平明顯高于治療前，IL-6水平顯著低于治療前(P<0.05)，對(duì)照組治療后血清中IL-2水平明顯低于治療前，IL-6水平顯著高于治療前(P<0.05)，同時(shí)研究組患者治療后血清中IL-2水平明顯高于對(duì)照組，而IL-6水平顯著低于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后血清IL-2和IL-6水平

與對(duì)照組比較:1)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后免疫功能指標(biāo)的變化治療前，兩組免疫功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，研究組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgA、IgG和IgM水平明顯升高，而CD8+水平顯著下降(P<0.05)；對(duì)照組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgA、IgG和IgM水平明顯降低，而CD8+水平顯著升高(P<0.05)，同時(shí)研究組患者治療后免疫功能指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4兩組生活質(zhì)量改善情況研究組生活質(zhì)量的改善率為顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況治療期間，兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少、食欲下降和乏力。對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于研究組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表3　兩組治療前后免疫功能指標(biāo)的變化

表4　兩組生活質(zhì)量改善情況〔n(%),n=48〕

表5　兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況〔n(%),n=48〕

3　討　論

臨床上應(yīng)用FOLFOX4化療方案治療老年胃癌患者具有良好的臨床效果，但是長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)帶來(lái)一系列毒副作用，不利于術(shù)后恢復(fù)，胃癌患者化療后中位生存時(shí)間不足1年，因此臨床上急切需求增效減毒的藥物〔7〕。化療具有細(xì)胞毒性作用，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能并殺滅腫瘤細(xì)胞〔8〕。腫瘤細(xì)胞合成并分泌的某些因子致使機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，同時(shí)防止其發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性變化，從而逃避免疫機(jī)制〔9〕。當(dāng)腫瘤細(xì)胞破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)后，阻礙機(jī)體有效調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖周期，進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致其免疫功能下降〔10〕。研究證實(shí)〔11〕，胃癌患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能下降，基于上述機(jī)制，臨床上可以選用增強(qiáng)機(jī)體免疫力的藥物進(jìn)行治療，從而提高化療的臨床效果。

香菇是真菌類(lèi)植物，從中醫(yī)角度來(lái)看，其具有益氣健脾和扶正固本的療效，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)。香菇多糖是從香菇中分離純化得到的，作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，其具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可以用于輔助治療多種惡性腫瘤〔12〕。本文結(jié)果說(shuō)明香菇多糖聯(lián)合化療比單獨(dú)使用化療治療老年胃癌的臨床效果顯著。在抗腫瘤免疫治療中，主要發(fā)揮作用的是T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞亞群分為CD3+、CD4+、CD8+，直接反映機(jī)體的腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后效果。其中CD3+表示總T淋巴細(xì)胞，CD4+能夠促進(jìn)T細(xì)胞亞群的成熟，CD8+能夠殺傷靶細(xì)胞，抑制T淋巴細(xì)胞的功能，具有負(fù)調(diào)節(jié)功能，當(dāng)機(jī)體的免疫功能發(fā)生紊亂，CD4+/CD8+比值下降；NK細(xì)胞可以殺傷腫瘤細(xì)胞，并抑制其轉(zhuǎn)移；另外，免疫球蛋白對(duì)機(jī)體的免疫功能具有重要意義〔13〕。IL-2又稱(chēng)T 細(xì)胞生長(zhǎng)因子，提高細(xì)胞毒作用，并調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，IL-6作為細(xì)胞因子家族的重要成員之一，具有提高腫瘤細(xì)胞的活性以及激活免疫應(yīng)答等特性〔14〕。本研究結(jié)果提示化療能夠抑制老年胃癌患者的免疫功能，而香菇多糖能夠改善其抑制免疫功能的狀態(tài)，并提高患者的生活質(zhì)量。香菇多糖改善機(jī)體免疫功能的途徑主要包括以下方面〔7〕：①加速T淋巴細(xì)胞的成熟，并產(chǎn)生IL-2，增加NK細(xì)胞的活性，殺傷腫瘤細(xì)胞；②提高腫瘤壞死因子的生成量，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，并與化療合用起到增敏的作用；③誘導(dǎo)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫活性，從而激活殺傷性T淋巴細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞造成損傷；④增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，進(jìn)一步誘導(dǎo)其他抗腫瘤因子的表達(dá)。本文結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用香菇多糖能夠有效提高治療效果且臨床應(yīng)用安全。

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