垂體瘤患者術后垂體功能減退危險因素分析研究

陳漢文，孫冰，孫海玲，張麗，徐璐

垂體瘤（pituitary adenoma，PA）是一組起源于垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細胞的腫瘤，是顱內最常見的腫瘤之一，根據(jù)其是否合成及分泌有生物活性的激素分為無功能性腺瘤和功能性腺瘤，其中功能性腺瘤又分為泌乳素瘤、生長激素瘤、促腎上腺皮質激素瘤、促甲狀腺激素瘤、促性腺激素瘤及多激素腺瘤［1］。垂體瘤術后垂體功能減退發(fā)生率高［2］，本研究回顧性分析439例垂體瘤患者的臨床資料，探討術后垂體功能減退發(fā)生的影響因素，以總結管理經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005—2015年在濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院行外科手術的垂體瘤患者439例，其中男208例，女231例；年齡13～84歲；術前臨床診斷為垂體瘤，術后免疫組織化學證實為垂體瘤，所有檢驗、檢查于本院完成。排除標準：術后病理診斷為非垂體瘤；既往有放射、化療、γ刀治療史；合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、腎上腺瘤等可能影響垂體功能的原發(fā)性內分泌疾病；合并嚴重心、肺、肝、腎疾病以及惡性腫瘤；術前手術資料不全、手術情況不明。

1.2 方法

1.2.1 垂體瘤大小評估 腫瘤直徑＜10 mm為微腺瘤，10～40 mm為大腺瘤，＞40 mm為巨腺瘤［3］。

1.2.2 垂體功能減退評估 分別于患者入院后第2天、術后第7天8：00，在安靜狀態(tài)下抽取肘正中靜脈血3 ml，以3 000 r/min，離心5 min，留取上層血清。采用化學免疫發(fā)光法檢測血清游離甲狀腺素、促甲狀腺素、皮質醇、促卵泡生成素、黃體生成素、睪酮等指標，告知患者術后1個月、3個月、6個月、1年以及大于1年時1次/年來院復查。垂體功能減退為術后發(fā)生的甲狀腺軸、腎上腺素軸、性腺軸中1個或多個軸功能減退［4］。（1）甲狀腺軸功能減退：游離甲狀腺素＜12.3pmol/L，促甲狀腺素0.27～4.20 mU/L。（2）腎上腺素軸功能減退：血清皮質醇＜4.2 μg/dl。（3）性腺軸功能減退：男性睪酮＜2.41 μg/L，女性促卵泡生成素及黃體生成素＜2.5 mU/ml。

1.3 統(tǒng)計學方法 以Excel 2010創(chuàng)建初始數(shù)據(jù)庫，采用Empower Stats與R軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示；計數(shù)資料以構成比表示；采用單因素及多因素Logistic回歸分析影響術后垂體功能減退的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同腫瘤大小患者一般資料 439例垂體瘤患者中，微腺瘤17例，大腺瘤356例，巨腺瘤66例。不同腫瘤大小患者的一般資料見表1。

2.2 術后垂體功能減退危險因素分析

2.2.1 單因素分析 通過Empower Stats軟件掃描數(shù)據(jù)關聯(lián)關系模塊，篩選出與術后垂體功能減退有關的變量為性別、腫瘤直徑、本次是否復發(fā)、侵襲性、垂體卒中、手術方式、腫瘤是否全切、術前垂體功能減退、腫瘤復發(fā)，由于手術方式、腫瘤是否全切與腫瘤直徑有關遂進行調整，將其余變量進行單因素分析，結果顯示，女性、腫瘤直徑、侵襲性、垂體卒中、術前垂體功能減退、腫瘤復發(fā)是術后垂體功能減退發(fā)生的危險因素（P＜0.05，見表2）。

2.2.2 平滑曲線擬合 進一步探討腫瘤直徑與術后垂體功能減退的關系，將上述可能影響兩者的因素進行調整，對其進行平滑曲線擬合，見圖1。

2.2.3 閾值效應分析 腫瘤直徑與術后垂體功能減退之間存在閾值效應，將垂體卒中、術前垂體功能減退、腫瘤復發(fā)等因素進行調整后，對其進行閾值效應分析，結果顯示，腫瘤直徑＜22 mm時，OR=0.93，95%CI（0.80，1.08），P=0.322； 腫 瘤 直 徑 ＞22 mm 時，OR=1.22，95%CI（1.15，1.29），P＜0.001；拐點為 22 mm。

表1 不同腫瘤大小患者一般資料Table 1 General data for patients with different tumor sizes

表2 術后垂體功能減退危險因素單因素分析Table 2 Single factor analysis of risk factors of postoperative hypopituitarism

圖1 術后垂體功能減退與腫瘤直徑的關系Figure 1 The relationship between hypopituitarism after operationand tumor diameter

2.2.4 多因素Logistic回歸分析 將分析人群限定為腫瘤直徑＞22 mm，以術后垂體功能是否減退為因變量，以性別、腫瘤直徑、侵襲性、垂體卒中、術前垂體功能減退、腫瘤復發(fā)為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，腫瘤直徑＞22 mm、術前垂體功能減退是影響術后垂體功能減退的因素（P＜0.001，見表3）。

表3 術后垂體功能減退影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of postoperative hypopituitarism

3 討論

近年來，隨著醫(yī)學影像學、內分泌檢查以及免疫組織化學技術的發(fā)展，垂體瘤的發(fā)現(xiàn)率明顯升高，國外報道垂體瘤年發(fā)病率為1/2 688～1/865［5］。文獻報道，泌乳素瘤發(fā)病率最高［6-9］。除泌乳素瘤外，手術為治療垂體瘤的首選方式［10］。

手術治療可以解除瘤體對正常垂體組織的壓迫，恢復垂體功能，然而手術本身也可能會對正常的垂體組織造成破壞，引起垂體功能減退癥（Hypopituitarism）［11-12］，即由垂體前葉產生的或者垂體后葉釋放的一種或多種激素缺乏，包括腺垂體功能減退、神經垂體功能減退和全垂體功能減退。垂體瘤患者術后垂體功能減退發(fā)病率為30%～70%［4］，近年來研究表明，術前即出現(xiàn)垂體功能減退率為18%～88%［13-17］，本研究中術前發(fā)生垂體功能減退者占21.2%，手術后大部分患者仍存在垂體功能減退。

曾梅芳等［18］研究顯示，男性、腫瘤直徑大的垂體瘤患者術后腺垂體功能減退發(fā)生率高于女性和腫瘤直徑小者，術后垂體功能減退與否在年齡、病理類型、手術次數(shù)及是否卒中上無差異。本研究初步掃描數(shù)據(jù)關聯(lián)關系，性別、腫瘤直徑、本次是否復發(fā)、侵襲性、垂體卒中、手術方式、腫瘤是否全切、術前垂體功能減退、腫瘤復發(fā)可能影響術后垂體功能。經單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑和術前垂體功能減退是術后垂體功能減退發(fā)生的獨立危險因素，當腫瘤直徑≤22 mm時，隨著直徑的增加，術后發(fā)生垂體功能減退的風險增加不明顯，當直徑＞22 mm時，直徑每增加1 mm，術后垂體功能減退的風險增加23%，即為閾值效應。國內外有研究顯示腫瘤直徑是術后垂體功能減退的危險因素［14-16，18-19］，但尚無關于此腫瘤直徑閾值效應的報道。

術前垂體功能減退也是術后垂體功能減退的危險因素，提示應盡早識別垂體瘤臨床表現(xiàn)，早期診斷，及時治療，以減少術前垂體功能減退發(fā)生率，從而減少術后垂體功能減退的發(fā)病率。

本文鏈接：

垂體瘤術后進行定期隨訪非常重要，中國垂體腺瘤外科治療專家共識指出術后第6～12周行內分泌學評估，如果發(fā)現(xiàn)任何一垂體靶腺功能不足，均應給予相應內分泌替代治療，術后3個月垂體激素達到穩(wěn)定狀態(tài)，以后每3～6個月應去醫(yī)院隨診，推薦終身隨診。這項流程需要多學科共同合作完成，但目前大部分基層醫(yī)院尚未形成規(guī)范化的診療體系，本研究通過對濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院10年的垂體瘤患者手術前后的臨床資料進行比較分析，了解手術前后的垂體功能變化及并發(fā)癥等，旨在為垂體瘤手術患者臨床治療提供一定幫助。

作者貢獻：孫海玲進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析；陳漢文進行數(shù)據(jù)收集、整理、統(tǒng)計學處理、撰寫論文；張麗進行結果的分析與解釋、負責文章的質量控制及審校；孫冰進行論文的修訂；徐璐對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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