血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的最佳臨界值研究

萬靜萱，李紅紅，楊葉夢(mèng)，馬琳

隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇、空氣污染的加重，肺癌已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，2015年我國(guó)腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌無論是發(fā)病率還是死亡率，均居全國(guó)癌癥首位［1］，而肺栓塞是導(dǎo)致其死亡率升高的主要原因之一［2-3］。所以，早期診斷和治療肺癌合并肺栓塞患者顯得至關(guān)重要。一直以來，血漿D-二聚體檢測(cè)廣泛用于臨床排除肺栓塞，對(duì)于中低度可疑肺栓塞患者常取500 μg/L作為排除肺栓塞的臨界值［4］。然而，肺癌患者處于高凝狀態(tài)，可激活部分凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)［5］，這導(dǎo)致該臨界值在肺癌患者中排除肺栓塞的臨床應(yīng)用價(jià)值不大。本研究通過對(duì)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院100例肺癌可疑合并中低度肺栓塞患者的資料進(jìn)行分析，通過受試者工作特征（ROC）曲線探索血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的最佳臨界值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月—2017年8月于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的肺癌可疑中低度肺栓塞患者100例為研究對(duì)象。肺動(dòng)脈栓塞Wells評(píng)分≤6 分為中低度可疑肺栓塞患者［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Wells評(píng)分≤6 分；（2）通過組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌；（3）行多層螺旋CT肺動(dòng)脈成像（CTPA）檢查、血漿D-二聚體檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他惡性腫瘤、妊娠、血友病、慢性肺動(dòng)脈血栓栓塞癥、膿毒血癥、彌散性血管內(nèi)凝血、腎功能不全者；（2）口服避孕藥物者；（3）使用華法林或肝素治療者；（4）1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、外傷者。本研究經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙情況等。

1.2.2 研究分組 根據(jù)組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)及CTPA檢查（采用SOMATOM Defintion AS 128層螺旋CT機(jī)進(jìn)行掃描）結(jié)果將入選患者分為肺癌合并肺栓塞組35例和肺癌不合并肺栓塞組65例。肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015）》：以CTPA檢查提示肺動(dòng)脈管腔內(nèi)出現(xiàn)低密度充盈缺損作為肺栓塞的診斷依據(jù)［7］。肺癌分類：根據(jù)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分類［8］。肺癌分期：根據(jù)第8版國(guó)際肺癌符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線，選擇Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)作為最佳臨界值，計(jì)算其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 100例患者年齡30～80歲，平均年齡（61.1±7.9）歲；男77例（77.0%），女23例（23.0%）；Wells評(píng)分為2（1）分，年齡校正后血漿D-二聚體水平為 946.7（3 894.9） μg/L。

2.2 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組患者一般資料比較 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組性別、年齡、吸煙情況、腫瘤類型、腫瘤分期、Wells評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肺癌合并肺栓塞組年齡校正后血漿D-二聚體水平高于不合并肺栓塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，見表1）。

2.3 不同腫瘤類型和腫瘤分期年齡校正后血漿D-二聚體水平比較 肺腺癌組47例，非肺腺癌組53例，兩組患者年齡校正后血漿D-二聚體中位水平分別為1 493.7（6 343.5）μg/L和785.2（1 448.9）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.621，P＜0.05）；Ⅰ～Ⅱ期肺癌組10例，Ⅲ～Ⅳ期肺癌組90例，兩組患者年齡校正后血漿D-二聚體中位水平分別為469.3（1 602.7）μg/L和 1 110.0（4 750.9）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.976，P＜0.05）。

2.4 ROC曲線分析 年齡校正后血漿D-二聚體水平TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分期［9］。

1.2.3 D-二聚體水平檢測(cè) 治療前取患者靜脈血2 ml于枸櫞酸鈉9∶1抗凝管中，混勻后以 3 000 r/min離心10 min，離心機(jī)離心半徑為20 cm，采用Sysmex 700生化分析儀免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)。將D-二聚體數(shù)值根據(jù)年齡水平進(jìn)行校正，年齡校正后D-二聚體=D-二聚體／（年齡／50）［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。診斷肺癌患者合并肺栓塞的ROC曲線下面積為0.796〔95%CI（0.696，0.896）〕，最佳臨界值為2 835 μg/L，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為62.9%和92.3%，陽性預(yù)測(cè)值為81.5%，陰性預(yù)測(cè)值為82.3%，準(zhǔn)確率為82.0%，Youden指數(shù)為0.552（見圖1）。

表1 肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組患者一般資料的比較Table 1 Baseline characteristics of lung cancer patients with PE and those without

圖1 年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age-adjusted D-dimer level in the diagnosis of PE in lung cancer patients

3 討論

本研究比較了肺癌合并肺栓塞組與不合并肺栓塞組的一般臨床資料及年齡校正后血漿D-二聚體水平，結(jié)果顯示兩組只有年齡校正后血漿D-二聚體水平有差異。同時(shí)比較不同腫瘤類型和腫瘤分期年齡校正后血漿D-二聚體水平，結(jié)果顯示肺腺癌和Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者校正后D-二聚體水平高于非肺腺癌和Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者，說明年齡校正后D-二聚體水平與腫瘤類型和分期可能有關(guān)。繪制年齡校正后血漿D-二聚體水平診斷肺癌合并肺栓塞的ROC曲線，結(jié)果顯示當(dāng)年齡校正后血漿D-二聚體取2 835 μg/ L時(shí)，特異度高達(dá)92.3%，可以較為準(zhǔn)確地診斷肺癌是否合并肺栓塞，對(duì)于臨床上不能或不愿意行CTPA檢查的肺癌患者意義重大。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其增高見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，是體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)之一，同時(shí)其水平高低還受年齡影響。有研究顯示年齡＞50歲的患者血漿D-二聚體臨界值調(diào)整為年齡×10 μg/L可以在保持靈敏度的同時(shí)，特異度增加到97%以上［10］。癌癥患者將D-二聚體經(jīng)年齡校正后同樣可以提高診斷肺栓塞的特異度［11］，故本研究將D-二聚體均進(jìn)行了年齡校正，即年齡校正后D-二聚體=D-二聚體／（年齡／50） （μg/L），以提高其診斷準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)除了肺栓塞、高齡，血漿D-二聚體還受多種因素影響，包括惡性腫瘤、妊娠、口服避孕藥物、腎功能異常、感染、彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒血癥以及外傷、手術(shù)、放化療［12-18］，所以一直以來人們都將血漿D-二聚體作為排除診斷進(jìn)行研究和使用，LEE等［19］對(duì)1 068例疑似靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者的回顧性研究顯示，癌癥患者和非癌癥患者血漿D-二聚體取500μg/L作為診斷肺栓塞的臨界值，靈敏度分別為86%和83%，但陰性預(yù)測(cè)值在癌癥患者中低于非癌癥患者（79%比96%），說明血漿D-二聚體取500 μg/L并不適用于癌癥患者排除肺栓塞。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)血漿D-二聚體經(jīng)過年齡校正后，其臨界值取2 835μg/ L時(shí)，其診斷肺栓塞的靈敏度為62.9%，特異度為92.3%，陽性預(yù)測(cè)值為81.5%，陰性預(yù)測(cè)值為82.3%，準(zhǔn)確率為82.0%。其診斷肺栓塞的特異度可高達(dá)92.3%，誤診率僅為7.7%，可以作為一個(gè)診斷肺栓塞的良好指標(biāo)。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)肺癌合并肺栓塞D-二聚體臨界值的研究較少，F(xiàn)ERRONI等［20］曾對(duì)108例門診肺癌化療患者進(jìn)行了發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)化療前測(cè)得血漿D-二聚體值為1 500 μg/ L時(shí)，其預(yù)測(cè)發(fā)生靜脈血栓的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為81%、69%、31%、96%。該研究顯示化療前血漿D-二聚體取1 500 μg/L為臨界值可以更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化療后肺癌患者合并靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，想必在診斷肺癌合并肺栓塞時(shí)血漿D-二聚體臨界值可能更高，該推斷與本研究結(jié)果相符。CHEN等［21］對(duì)711例癌癥患者進(jìn)行了血漿D-二聚體診斷靜脈血栓臨界值的研究，其結(jié)果表示血漿D-二聚體取981 μg/L時(shí)，癌癥患者診斷靜脈血栓的靈敏度為86.4%，特異度為79.4%，準(zhǔn)確率為82.6%，其診斷靜脈血栓的血漿D-二聚體界值水平低于本研究結(jié)果。主要原因可能是由于該研究納入的肺癌患者例數(shù)較少，僅占總癌癥患者的7.9%；其次是該研究對(duì)象的平均年齡低于本研究，再加上該研究的腫瘤分期不詳，而本研究納入患者中90.0%為Ⅲ、Ⅳ期肺癌。臨床研究已證實(shí)腫瘤類型、腫瘤分期可影響D-二聚體水平［22-25］，與本研究相符。本研究的研究對(duì)象是肺癌且中低度可疑肺栓塞患者，排除了諸多混雜因素后得出對(duì)于肺癌中低度可疑肺栓塞患者，經(jīng)年齡校正后血漿D-二聚體診斷肺栓塞的最佳臨界值為2 835 μg/L，此時(shí)有較高的特異度和確診率，能夠較為準(zhǔn)確地診斷肺栓塞，可以指導(dǎo)臨床上不能或不愿行CTPA檢查的肺癌患者何時(shí)行抗凝治療。

本研究樣本量較小，肺癌患者診斷肺栓塞血漿D-二聚體臨界值的研究還有待大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。另外，多數(shù)研究表明血漿D-二聚體水平與腫瘤分期及病理類型密切相關(guān)。由此可見，不同分期和不同病理類型的肺癌患者的血漿D-二聚體的最佳臨界值可能會(huì)有所不同，基于肺癌分期及病理類型的亞組分析也有待未來的研究進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，肺癌患者血漿D-二聚體水平較高，對(duì)于中低度可疑肺栓塞患者，本研究推薦經(jīng)年齡校正后血漿D-二聚體取2 835 μg/L作為肺癌患者診斷肺栓塞的最佳臨界值，此時(shí)能提高血漿D-二聚體在肺癌合并肺栓塞患者中的診斷價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：萬靜萱負(fù)責(zé)收集病歷、分析數(shù)據(jù)及撰寫論文；李紅紅、楊葉夢(mèng)負(fù)責(zé)收集病歷及分析數(shù)據(jù)；馬琳負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)及論文修改。

本文無利益沖突。

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