加味啟膈散對食管癌根治術后患者復發轉移及生存質量的影響

張玉雙，高靜，史會娟，石冬璇，李晶，2*

食管癌發病具有地域性差異，我國是世界上食管癌發病率及死亡率最高的國家，河北磁縣、涉縣又是我國食管癌集中高發區，發病率是國內平均水平的5倍，是世界平均水平的10倍［1］。食管癌患者術后5年生存率僅為20%～30%［2］，復發和轉移是治療失敗的根本原因。且因術后生理解剖結構的改變，惡心、反流等癥狀嚴重影響了患者的生存質量（QOL）。如何降低食管癌根治術后患者的復發轉移率，延長無病生存時間（DFS），如何改善患者的生存質量是目前面臨的主要問題。因此，通過查閱既往文獻，結合臨床，提出了食管癌發病的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤濡養”為治療法則。本研究旨在探討加味啟膈散對食管癌根治術后患者復發轉移及生存質量的影響，以期為患者的食管癌根治術后治療提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年12月—2014年12月河北醫科大學第四醫院胸外科與中醫科收治的食管癌根治術后患者332例。所有患者均符合中國抗癌協會食管癌專業委員會編寫的《食管癌規范化診治指南（第1版）》［3］中的診斷標準，分期采用美國癌癥聯合會（AJCC）的分期標準［4］。納入標準：（1）經病理或細胞學診斷的食管鱗狀細胞癌患者；（2）行食管癌根治術，術后分期為Ⅰ～Ⅲ期；（3）Ⅱ～Ⅲ期患者經過西醫常規紫杉醇+鉑類方案化療4個周期；（4）年齡18～75歲；（5）自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：（1）肝、腎、心臟等主要臟器存在嚴重內科疾病和功能障礙的患者；（2）合并其他腫瘤患者；（3）妊娠、哺乳期及精神疾病患者。本研究經河北醫科大學第四醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方法 根據患者治療意愿，分為對照組204例與中藥組128例。對照組：Ⅰ期患者根治術后，Ⅱ～Ⅲ期患者輔助化療完成后不施加中藥干預措施，只定期隨訪。中藥組：Ⅰ期患者于食管癌根治術后3周，Ⅱ～Ⅲ期患者于完成輔助化療后3周開始服用加味啟膈散［5］。加味啟膈散組方：丹參10 g、沙參10 g、郁金15 g、砂仁10 g（后下）、茯苓30 g、貝母10 g、玄參10 g、生地20 g、麥冬10 g、荷葉10 g、浮小麥30 g等，并隨證加減。服用方法：水煎服，1劑/d，分早、晚兩次服用，150 ml/次，累計服用1年或至疾病復發轉移。

1.2.2 DFS與復發轉移率 兩組患者2年內每3個月復查血、尿、便常規，肝腎功能，胸腹部CT，淺表淋巴結超聲；每6個月行胃鏡與骨掃描檢查；2年后以上指標均每6個月復查1次。患者治療期間如出現不適或疑似出現疾病進展，可隨時行相應檢查。所有病例觀察隨訪至術后復發轉移或滿2年。分別計算兩組患者DFS及復發轉移率。

1.2.3 生存質量評價 分別于入組時及治療3個月后對兩組患者進行生存質量核心調查量表（QLQ-C30）［6］、食管癌子量表（QLQ-OES18）［7］問卷調查。（1）QLQ-C30包括5個功能領域（軀體、角色、認知、情緒及社會功能）、3個癥狀領域（惡心嘔吐、疼痛及疲倦）、6個單項條目（食欲喪失、失眠、便秘、腹瀉、氣促及經濟困難，每個條目作為1個單獨領域）和1個總體健康狀況領域；（2）QLQ-OES18包括4個領域〔吞咽困難、進食、反流及疼痛（因與QLQ-C30重復，故將此條目去掉）〕和6個單項癥狀條目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽及言語功能，每個條目作為一個單獨領域），其中吞咽困難為功能領域，其余3個領域及6個單1條目為癥狀領域。計分方法：通過問卷調查，將各領域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數即可算出該領域的得分（RS）。為使各領域得分相互比較，需進一步應用極差化方法進行線性極變化，即將RS轉換為0～100內取值的標準化得分（standard score，SS）。功能領域分值越高，表明患者生存質量越好；而癥狀領域分值越高，表明患者生存質量越差。

1.2.4 卡氏評分（KPS）與體質量變化 （1）KPS：升高≥10分視為改善，升高或降低＜10分均認為穩定，降低≥10分為惡化［8］。（2）體質量評價：體質量較治療前增加≥2 kg認定為增加；體質量較治療前增加或減少＜2 kg認定為穩定；體質量較治療前減少≥2 kg認定為下降。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病理分期、病變部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者DFS與復發轉移率比較 兩組患者DFS、1年復發轉移率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者2年復發轉移率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者生存質量比較 治療前兩組患者總體健康狀態、軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經濟困難、進食、吞咽唾液、梗阻、食欲減退、咳嗽、言語功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；食欲喪失、吞咽困難、反流、口干評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療3個月后，兩組患者角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能、疼痛、食欲喪失、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經濟困難、吞咽困難、進食、吞咽唾液、口干、食欲減退、咳嗽、言語功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；總體健康狀態、軀體功能、惡心嘔吐、疲倦、反流、梗阻評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后中藥組患者總體健康狀態、軀體功能、角色功能、社會功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、食欲喪失、便秘、吞咽困難、進食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲減退評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者KPS分級與體質量變化比較 兩組患者KPS分級比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者體質量變化比較，差異無統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者DFS與復發轉移率比較Table 2 Comparison of the DFS and recurrence/ metastasis rate between the two groups

3 討論

食管癌屬于中醫“噎膈”范疇，對于噎膈的病因病機，多認為與情志失調、飲食、酒色過度、年老久病及陰血虧虛等有關。 早在《黃帝內經》就有記載：“三陽結，謂之膈”［9］。金代張子和［10］對其描述曰：“三陽者，大腸、小腸、膀胱也；結謂熱結也……三陽既結，則前后閉澀，下既不通，必反上行，所以噎食不下，縱下而復出，此陽火不下，推而上行也”，明確指出該病的發生與大小腸及膀胱三腑津液虧虛有關。明代趙獻可在《醫貫·噎膈論》曰：“唯男子年高者有之，少無噎膈”，指出年老腎水的干枯、陰虛陽盛、熱結傷陰，不能濡養食管，導致胃脘干槁，噎膈形成［11］。又如《醫學心悟》中指出“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”［5］。

臨床上治療多數食管癌患者，發現最突出癥候表現為下咽艱澀、大便干澀如羊屎、形體消瘦、舌質紅、脈細等。故通過查閱文獻，結合歷代醫家經驗，李晶教授提出了食管癌發病的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤濡養”為治療大法。本課題組認為對于食管癌根治術后患者，只單純切除原發病灶，而不改變“干槁”之環境，則很難抑制食管癌術后的復發轉移，這也是本課題的研究假說。故本研究選取《醫學心悟》中啟膈散化裁應用于食管癌根治術后患者，觀察其對復發轉移及生存質量的影響。方中沙參清熱養陰潤燥，養胃陰而復津液；郁金行氣解郁，破瘀涼血，兩者共為君藥，可滋潤干槁之胃脘，調暢阻滯之氣機；玄參性甘咸寒，養陰生津，啟腎水以滋血燥；生地清熱涼血，養陰潤燥；麥冬養陰潤肺，益胃生津，以上諸藥助君藥加強甘潤濡養之力，合為臣藥。茯苓補脾和中，滲濕化痰；砂仁化濕行氣開胃，醒脾消食；貝母潤肺化痰，泄熱散結；丹參活血祛瘀，清心除煩；以上諸藥共奏利氣開郁、活血化痰之功，合為佐藥。荷葉、浮小麥可醒脾和胃，宣發脾胃之氣，二藥共為使藥。全方共達潤燥解郁、化痰降逆之效。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表3 兩組患者QLQ-C30、QLQ-OES18評分比較（分）Table 3 Comparison of QLQ-C30 and QLQ-OES18 scores between the two groups before and after intervention

表4 兩組患者KPS分級與體質量變化比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the KPS and weight change between the two groups

本研究結果顯示，中藥組與對照組平均DFS分別為（22.1±1.4）個月、（14.2±1.0）個月；中藥組DFS較對照組明顯延長；中藥組與對照組1年疾病復發轉移率分別為9.4%、19.6%，2年疾病復發轉移率分別為29.7%、37.3%，其中1年疾病復發轉移率有統計學差異，而對于2年疾病復發轉移率，雖中藥組比對照組低，已顯示出趨勢，但差異無統計學意義，可能與樣本量小有關。通過QLQ-C30、QLQOES18問卷調查，其中多數領域方面均有改善，且兩組患者的KPS分級改善情況也有統計學差異，體質量變化雖有改善趨勢，但無統計學差異。

本課題組同期在這方面做了許多基礎實驗，結果顯示，啟膈散能夠明顯增強食管癌細胞間的同質黏附，抑制食管癌細胞的遷徙能力；通過增加食管癌細胞間隙連接蛋白的表達，增強細胞間隙連接，并且抑制食管癌細胞微絲骨架重排及細胞上皮細胞間質化的發生，最終達到阻止食管癌細胞轉移的發生［12-14］。目前從基礎實驗及臨床研究，皆顯示出了加味啟膈散抑制復發轉移的趨勢，下一步我們將繼續圍繞“血液衰耗、胃脘干槁”核心病機及“甘潤濡養”治療大法，進一步深入研究，驗證加味啟膈散的臨床療效及作用機制。

作者貢獻：李晶進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；張玉雙進行研究的實施與可行性分析，進行結果的分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂，進行英文的修訂；高靜、史會娟進行數據收集、整理；石冬璇進行統計學處理。

本文無利益沖突。

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