妊娠早期妊娠期糖尿病相關預測指標的研究

鄭小冬，楊潔，胡仙清，周慶調，凌思思

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種常見的妊娠合并癥［1］。GDM患者易并發(fā)妊娠期高血壓疾病、巨大兒、肩難產(chǎn)及剖宮產(chǎn)等不良圍生結局［2］。尋找GDM相關預測指標，有助于確定高危人群，對預防和降低GDM的發(fā)生具有重要意義。目前75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）篩查時間多為孕24～28周，因已至孕中晚期，對GDM干預時間較短［3］。本研究旨在探討GDM妊娠早期簡單、可行的預測指標，為GDM的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013-07-01—2014-10-30于溫州市人民醫(yī)院建孕婦保健手冊的孕婦192例為研究對象。納入標準：（1）妊娠早期（妊娠8～14周）；（2）無GDM高危因素；（3）單胎妊娠者。排除標準：合并慢性疾病者，包括孕前糖尿病、肝病、腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征等。孕婦妊娠24～28周行OGTT，依據(jù)GDM最新診斷標準［4］，分為非GDM組和GDM組，每組各96例。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有孕婦均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 收集孕婦的一般資料，包括年齡、產(chǎn)次、孕次、身高、體質量，并計算體質指數(shù)（BMI），BMI=體質量/身高2（kg/m2）。

1.2.2 相關指標的檢測 于妊娠8～14周檢測血清鐵蛋白（SF）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fins）、C肽、血紅蛋白（Hb）及糖化血紅蛋白（HbA1c），并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×Fins/22.5。清晨空腹（空腹10～12 h）靜脈采血。SF檢測采用電化學發(fā)光法，采用德國Roche公司的e601型檢測儀及配套試劑；靜脈血糖檢測采用葡萄糖氧化法，采用德國西門子2000全自動生化儀；Fins檢測采用化學發(fā)光法；C肽檢測采用反射免疫法；HbA1c檢測采用高效液譜分析法。所有檢測均嚴格按照試劑盒及儀器說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，方差齊組間比較采用t檢驗，方差不齊組間比較采用t'檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析GDM發(fā)生的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評價相關指標對GDM的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦一般資料比較 兩組孕婦年齡、產(chǎn)次、孕次、身高、體質量、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表 1）。

2.2 兩組孕婦檢測指標比較 GDM組孕婦Fins、C肽、Hb、HbA1c、HOMA-IR高于非GDM組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組SF、FPG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 Logistic回歸分析 以是否發(fā)生GDM為因變量（賦值：非GDM=0，GDM=1），以體質量、BMI、Fins、C肽、Hb、HbA1c、HOMA-IR為自變量（均以實際值納入），進行Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），最終留在模型中的自變量為HbA1c和HOMA-IR。結果顯示，HbA1c和HOMA-IR是GDM發(fā)生的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 GDM影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the influencing factors of GDM

2.4 ROC曲線分析 分別用HbA1c和HOMA-IR預測GDM的發(fā)生。HbA1c預測GDM的發(fā)生，ROC曲線下面積為0.642〔95%CI（0.565，0.719）〕，當截斷點選擇為5.15%時，靈敏度和特異度分別為46.9%和71.9%；HOMA-IR預測GDM的發(fā)生，ROC曲線下面積為0.616〔95%CI（0.536，0.696）〕，當截斷點選擇為1.07時，靈敏度和特異度分別為65.6%和57.3%；HbA1c和HOMA-IR聯(lián)合預測GDM的發(fā)生，ROC曲線下面積為0.695〔95%CI（0.622，0.769）〕，見圖 1。

3 討論

圖1 妊娠早期HbA1c、HOMA-IR及兩者聯(lián)合預測GDM的ROC曲線Figure 1 ROC curve of HbA1c，HOMA-IR and the combination of the two for predicting GDM at the first trimester of pregnancy

按國際糖尿病和妊娠研究組（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）的診斷標準，全球GDM的發(fā)生率約18%［5］，持續(xù)增長的流行病學趨勢使其已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題［3］。已有多項隨機對照研究表明，對GDM的早期診斷和治療能夠減少母兒的并發(fā)癥［6］。目前國內外已開展了早期篩查GDM的相關研究，熱點集中在炎性因子、脂肪因子、肝酶代謝等方面，但仍未達成一個符合醫(yī)學價值和衛(wèi)生經(jīng)濟學的適宜方案［3］。因此，尋求早期篩查GDM簡單、可行的指標具有重要的臨床意義。

HbA1c反映既往2～3個月以來的平均血糖水平，HbA1c在GDM篩查中的臨床價值已得到充分肯定，但對GDM的篩查大部分選擇在妊娠24～28周，且GDM診斷標準不一致，是否能將其作為妊娠早期的篩查項目一直存在爭議。FONG等［7］研究妊娠20周前孕婦，發(fā)現(xiàn)以HbA1c5.7%～6.4%為標準，27.3%的孕婦被診斷為GDM；以HbA1c＜5.7%為標準，8.7%的孕婦被診斷為GDM；表明HbA1c可作為GDM早期的預測指標之一。周曄等［8］對9 233例妊娠早期（妊娠9～14周）婦女檢測HbA1c，以HbA1c≥6%為標準，篩查檢出率為78.26%，特異度為98.75%。余鳳花等［9］采用與周曄等相似方案，研究妊娠早期（妊娠6～12周）孕婦共1 847例，結果顯示，HbA1c檢測GDM的靈敏度為87.27%，特異度為95.31%，結果與周曄等的研究結果相似。岑立微［10］于孕婦妊娠8～13周檢測HbA1c截斷點為4.95%時，對應的敏感度和特異度分別為54.7%和76.3%。一項薈萃分析顯示，妊娠早期HbA1c預測GDM的靈敏度為36%，特異度為85%，表明妊娠早期單獨使用HbA1c并不是發(fā)現(xiàn)GDM的一個敏感指標［11］。本研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦妊娠早期HbA1c水平明顯高于非GDM組孕婦；排除其他混雜因素后，HbA1c為GDM的一個獨立危險因素；ROC曲線分析結果顯示，妊娠早期HbA1c對GDM的發(fā)生具有一定的預測價值，曲線下面積為0.642，與岑立微［10］的研究結果相似。靈敏度和特異度低于周曄等［8］和余鳳花等［9］的研究結果，可能與采用研究方法不同及本研究樣本量不大有關。

表1 兩組孕婦一般資料的比較Table 1 Comparison of the demographic data between two groups of pregnant women

表2 兩組孕婦檢測指標的比較Table 2 Comparison of the laboratory findings between two groups of pregnant women

近年大量研究證實，作為GDM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，胰島素抵抗（IR）是GDM的病理生理基礎，GDM孕婦的IR水平明顯高于正常孕婦，IR程度的異常增高可能是GDM發(fā)病的主要原因［12］。IR是一種復雜的代謝狀態(tài)，難以精確評價，臨床上把HOMA-IR作為評價IR程度的常用指標［12］。有研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦妊娠早期（孕15周前）婦女的HOMA-IR水平高于非GDM孕婦，表明妊娠早期GDM孕婦就存在IR［12］。陳倩倩等［13］研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期監(jiān)測HOMA-IR能夠有效預測GDM的發(fā)生，具有較高的臨床應用價值，但此研究未采用IADPSG診斷標準，且未進一步分析其預測的靈敏度和特異度。本研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦妊娠早期HOMA-IR水平明顯高于非GDM組孕婦，與既往研究結果類似；Logistic回歸分析結果顯示，HOMA-IR是GDM發(fā)生的獨立危險因素；ROC曲線分析結果顯示，當截斷點選擇為1.07時，靈敏度和特異度分別為65.6%和57.3%，有一定的預測價值。

基于單一因素的預測價值有限，聯(lián)合指標篩查GDM高危人群有一定的研究價值。岑立微［10］研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期用BMI、FPG、HbA1c聯(lián)合檢測，對GDM有一定的預測價值，比單一HbA1c預測價值更大，靈敏度為73.3%，特異度為82.4%，明顯提高了靈敏度和特異度。本研究結果也發(fā)現(xiàn)，HbA1c聯(lián)合HOMA-IR預測GDM時曲線下面積為0.695，預測價值增大。

本研究同時初步探討了空腹SF、FPG、Fins、C肽及Hb對GDM的預測價值，發(fā)現(xiàn)兩組孕婦SF和FPG水平無明顯差異；兩組孕婦Fins、C肽及Hb水平存在差異，但排除混雜因素后，這些指標并非GDM的獨立危險因素，預測價值不大，與既往研究［4，14-19］結果不一致。本研究結果并未發(fā)現(xiàn)BMI、年齡在兩組孕婦間的差異，與既往研究不一致［10，20-21］。這些可能與本研究樣本量小、人群存在一定的局限性有關。

綜上所述，妊娠早期HbA1c、HOMA-IR或兩者聯(lián)合對GDM的發(fā)生有一定的預測價值。早期發(fā)現(xiàn)GDM高風險人群，有助于減少GDM孕婦不良圍生結局。且這些血液學指標簡單、可行，值得推廣。但對于GDM診斷指標仍需要更多大規(guī)模的臨床研究來進一步探討。

作者貢獻：鄭小冬進行文章的構思、設計、論文撰寫及修訂，對文章整體負責；楊潔、胡仙清、周慶調進行數(shù)據(jù)登記、收集；鄭小冬、凌思思進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。

［1］曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：537.

［2］沈鏗，馬丁.婦產(chǎn)科學［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：193.

［3］王媛媛，張龑.妊娠期糖尿病早期預測的研究進展［J］.國際婦產(chǎn)科學雜志，2016，43（3）：287-290，294.WANG Y Y，ZHANG Y.Research progress in early prediction of gestational diabetes mellitus［J］.J Int Obstet Gynecol，2016，43（3）：287-290，294.

［4］IAO D.International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diabetes and classification of hyperglycemia in pregnancy［J］.Diabetes Care，2010，33（3）：676-682.DOI：10.2337/dc09-1848.

［5］WEINERT L S.International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy：comment to the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel［J］.Diabetes Care，2010，33（7）：e97.

［6］苗志榮，吳紅花.妊娠期糖尿病診斷與治療研究進展［J］.中 國 糖 尿 病 雜 志，2017，25（4）：365-370.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2017.04.017.MIAO Z R，WU H H.Research progress of the diagnosis and treatment of gestational diabetes mellitus［J］. Chinese Journal of Diabetes，2017，25（4）：365-370.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2017.04.017.

［7］FONG A，SERRA AE，GABBY L，et al.Use of hemoglobin A1cas an early predictor of gestational diabetes mellitus［J］.Am J Obstet Gynecol，2014，211（6）：641.e1-e7.DOI：10.1016/j.ajog.2014.06.016.

［8］周曄，沈國松.糖化血紅蛋白在孕早期妊娠糖尿病篩查中的應用［J］.浙江預防醫(yī)學，2014，26（2）：186-187，202.DOI：10.19485/j.cnki.issn1007-0931.2014.02.024.ZHOU Y，SHEN G S.The application of glycosylated hemoglobin in the screening of gestational diabetes in the early pregnancy［J］.Zhejiang Prev Med，2014，26（2）：186-187，202.DOI：10.19485/j.cnki.issn1007-0931.2014.02.024.

［9］余鳳花，羅宋，陳妙嵐，等.早孕期糖化血紅蛋白檢測在妊娠期糖尿病診斷中的應用［J］.中國實驗診斷學，2015，19（6）：921-923.DOI：1007-4287（2015）06-0921-03.YU F H，LUO S，CHEN M L，et al.Early pregnancy glycosylated hemoglobin test application in the diagnosis of gestational diabetes［J］.Chin J Lab Diagn，2015，19（6）：921-923.DOI：1007-4287（2015）06-0921-03.

［10］岑立微.孕早期體質指數(shù)、空腹血糖和糖化血紅蛋白聯(lián)合檢測預測妊娠期糖尿病的價值［J］.實用醫(yī)學雜志，2016，32（19）：3120-3122.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.19.002.CEN L W.Prediction of gestational diabetes mellitus in first trimester with body mass index，fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin combined tests［J］.Journal of Practical Medicine，2016，32（19）：3120-3122.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.19.002.

［11］SU X，ZHANG Z，QU X，et al.Hemoglobin A1cfor diagnosis of postpartum abnormal glucose tolerance among women with gestational diabetes mellitus：diagnostic meta -analysis ［J］.PLoS One，2014，9（7）：e102144.DOI：10.1371/journal.pone.0102144.

［12］尹轉甜，牛建民.腫瘤壞死因子α與性激素結合球蛋白在孕早期糖尿病中的表達及其臨床意義［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014，8（20）：3602-3605.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.20.004.YIN Z T，NIU J M.Expression of TNF-α and SHBG in pregnant women with gestational diabetes mellitus in their first trimester and their's clinical significance［J］.Chin J Clinicians（Electronic Edition），2014，8（20）：3602-3605.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.20.004.

［13］陳倩倩，姚書忠.胰島素抵抗指數(shù)診斷妊娠期糖尿病的臨床價值［J］.廣西醫(yī)學，2015，37（11）：1553-1555.DOI：10.11675/j.issn.0253-4304.2015.11.07.CHEN Q Q，YAO S Z.Clinical value of insulin resistance index in dignosis of gestational diabetes mellitus［J］.Guangxi Medical Journal，2015，37（11）：1553-1555.DOI：10.11675/j.issn.0253-4304.2015.11.07.

［14］ZEIN S，RACHIDI S，AWADA S，et al.High iron level in early pregnancy increased glucose intolerance［J］.J Trace Elem Med Biol，2015，30：220-225.DOI：10.1016/j.jtemb.2014.09.004.

［15］楊麗，范玲.妊娠早期空腹血漿葡萄糖水平與妊娠期糖尿病的相關性［J］.中華圍生醫(yī)學雜志，2014，17（2）：88-92.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2014.02.004.YANG L，F(xiàn)AN L.Correlations between fasting plasma glucose level in the first trimester and gestational diabetes mellitus［J］.Chinese Journal of Perinatal Medicine，2014，17（2）：88-92.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2014.02.004.

［16］OZGU-ERDINC A S，YILMAZ S，YERAL M I，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus in the first trimester：comparison of C -reactive protein，fasting plasma glucose，insulin and insulin sensitivity indices［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（16）：1957-1962.DOI：10.3109/14767058.2014.973397.

［17］BITó T，F(xiàn)?LDESI I，NYáRI T，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus in a high-risk group by insulin measurement in early pregnancy［J］.Diabet Med，2005，22（10）：1434-1439.DOI：10.1111/j.1464-5491.2005.01634.x.

［18］QIU C F，SURAB V，LOIS M，et al.Maternal plasma concentrations of IGF-1，IGFBP-1，and C-peptide in early pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus［J］.Am J Obstet Gynecol，2005，193（5）：1691-1697.DOI：10.1016/j.ajog.2005.04.015.

［19］俞琳，許嵐，蔣艷敏.孕早期血紅蛋白在妊娠期糖尿病發(fā)病中的重要性［J］.南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2017，37（7）：886-889.DOI：10.7655/NYDXBNS20170722.YU L，XU L，JIANG Y M.The importance of hemoglobin in the early pregnancy in the onset of gestational diabetes［J］.Journal of Nanjing Medicial University，2017，37（7）：886-889.DOI：10.7655/NYDXBNS20170722.

［20］李利平，姜宏衛(wèi)，陳治珉，等.國際糖尿病妊娠研究組新診斷標準調查妊娠期糖尿病患病率及其危險因素分析［J］.中國糖尿病雜志，2015，23（4）：289-292.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2014.01.001.LI L P，JIANG H W，CHEN Z M，et al.Investigation of the prevalence rate of gestational diabetes mellitus with diagnostic criteria of IADPSG and the analysis of its risk factors［J］.Chin J Diabetes，2015，23（4）：289-292.DOI：10.3969/j.issn.1006-6187.2014.01.001.

［21］馮莉，卜艷龍，周玲，等.年齡對妊娠期糖尿病發(fā)病風險的影響［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2014，28（9）：8-11.DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2016.09.003.FENG L，BU Y L，ZHOU L，et al.An investigation study of ages on risk of gestational diabetes mellitus in pregnant women［J］.Medical & Pharmaceutical Journal of Chinese People's Liberation Army，2014，28（9）：8-11.DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2016.09.003.