一例臨床藥師參與阿托伐他汀致合并甲狀腺功能減退患者橫紋肌溶解病例的用藥分析

姚 鄭,韓 雪，吳飛飛，蔣國軍

0 引言

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，廣泛應用于降低膽固醇，可減少心血管疾病的發病率和死亡率[1-2]。2014年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)發布關于他汀類風險報告的建議，“他汀類受益是無可爭辯的，但需要了解其副作用”[3]。其中，單藥或聯合治療中他汀類相關性肌病，范圍從普通臨床良性肌痛至罕見但危及生命的橫紋肌溶解，是迄今為止最常見的不耐受他汀和造成患者依從性差的原因。本報告總結了1例阿托伐他汀引起的橫紋肌溶解的病例，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 患者，女，66歲，因“PCI術后3個月，腰背部疼痛伴褐色尿液10余天”于2017年3月28日入我院治療。3月前于我院行右冠+左前降支PCI術，術后一直規律服用阿司匹林腸溶片0.1 g qd、氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀鈣片20 mg qd、美托洛爾緩釋片47.5 mg qd。10余天前，患者自訴腰背部酸痛感明顯，且伴醬油尿，全身不適，雙下肢乏力。

既往史：4年前患者甲狀腺功能減退診斷明確，一直規律服用左甲狀腺素鈉片(具體劑量隨病情變化調整)。入院查體：血壓137/69 mmHg，心率81次/min，律齊，心界不大，未聞及明顯雜音，腹軟，雙下肢無浮腫。

實驗室檢查：血清肌酸激酶(CK)12 692 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)236.1 U/L,肌鈣蛋白Ⅰ0.009 ng/mL，肌酐128.1 μmol/L，尿蛋白陽性，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)254.1 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)444.1 U/L,促甲狀腺素14.40 μIU/mL，T3 0.46 μIU/mL，T4 6.25 μIU/mL，FT3 1.81 μIU/mL，FT4 0.38 μIU/mL，高甲狀腺過氧化物酶抗體。

1.2 診治經過 患者入院后考慮存在橫紋肌溶解癥，臨床藥師建議停用阿托伐他汀，改用依折麥布10 mg/d降脂，同時加用左甲狀腺素鈉片75 μg/d、還原型谷胱甘肽護肝和適當補液，醫生采納，采取相應措施。入院第12日，復查促甲狀腺素7.38 μIU/mL，T3 0.63 μIU/mL，T4 5.94 μIU/mL，FT3 2.21 μIU/mL，FT4 0.68 μIU/mL，CK1 321.5 U/L,CK-MB 35.1 U/L。CK較前明顯下降，醫生重新嘗試使用阿托伐他汀20 mg po qd，入院第17日，復查CK 2 978.7 U/L,CK-MB 65.6 U/L,又較前上升，藥師建議停藥，停藥期間使用依折麥布降脂治療，同時進行他汀相關性肌痛的基因檢測，結果提示ABCB1(2677T>C)為TT野生純合型，ABCB1(3435T>C)為CC突變純合型，SLCO1B1*5(521T>C)為TT野生純合型，CETP(5454G>A)為AG突變純合型；第30日患者強烈要求出院。2017年5月18日，門診復查CK6 581.1 U/L,CK-MB 113 U/L,肌酐90.7 μmol/L，促甲狀腺素8.77 μIU/mL，T3 0.89 μIU/mL，T4 7.93 μIU/mL，FT3 2.81 μIU/mL，FT4 0.73 μIU/mL，醫生采納臨床藥師的建議繼續依折麥布治療，同時囑咐患者多飲水，2017年6月18日復查CK 2 530.4 U/L,CK-MB 101 U/L,肌酐90.5 μmol/L，促甲狀腺素8.8 μIU/mL，T3 0.69 μIU/mL，T4 6.76 μIU/mL，FT3 2.38 μIU/mL，FT4 0.81 μIU/mL。復查結果和臨床癥狀均提示患者治療有效，不良反應明顯好轉。

2 討論

2014年美國國家脂質學會(NLA)肌肉安全專家組(MSEP)診斷他汀相關肌肉癥狀(SAMS)管理制定了指南，提出了“他汀肌痛臨床指標評分”[4]，根據總分來判定肌肉癥狀與他汀治療的相關性。按照他汀肌痛臨床指標評分，本例患者總分為9分，表示很可能是他汀引起的肌痛。根據臨床癥狀和實驗室檢驗指標，明確本例患者是他汀類引起的肌肉毒性的最嚴重表現形式-橫紋肌溶解，即CK無癥狀升高至超過正常高值的10倍以上，甚至引發電解質紊亂和急性腎功能衰竭，最終危及生命，其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿。

他汀類誘導的肌病的機制是未知的，目前已經提出了幾種理論，第1種是抑制內源性膽固醇合成，導致細胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細胞膜的穩定性下降，從而影響離子通道，最終影響細胞的極化和復極化，損害骨骼肌細胞[5]。第2種是膽固醇通路中甲羥戊酸的合成受損，導致輔酶Q10(CoQ10)(泛醌)的生成減少，可能導致線粒體酶活性受損[6-7]。第3種是減少異戊二酸酯(脂質，其是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶途徑的產物)，導致胞質內的Ca2+增多，誘發細胞凋亡信號[8-9]。

按照國外學者的“step-by-step”[4]方法來管理SAMS,本例患者并未使用可以提高他汀血藥濃度或者可能引起肌肉骨骼癥狀的藥物，在平素的飲食和葡萄柚/果汁的攝入上并未有明顯的波動或差異。從引起肌病的危險因素看，女性、使用親脂性他汀和合并甲狀腺功能減退是該患者的主要易感因素，甲狀腺功能減退患者能量代謝較低，而他汀類藥物可導致輔酶Q10缺乏，線粒體功能紊亂，抑制能量產生[11]，因此，合并甲減的患者應用他汀類藥物可能增加肌病發生的風險。根據基因檢測結果，雖然SLCO1B1*5(521T>C)為TT野生純合型，提示患者本身不攜帶他汀類藥物所致嚴重肌病風險基因[12]，但ABCB1(2677T>C)為TT野生純合型，ABCB1(3435T>C)為CC突變純合型，CETP(5454G>A)為AG突變純合型，提示從降脂效果及肌痛風險來看，該患者不宜選用阿托伐他汀，宜選瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是水溶性他汀，作用效力強，較小劑量即可產生較強的降脂功效，加之經CYP2C9途徑代謝，藥物間相互作用少。該患者在PCI術后根據指南選擇阿托伐他汀降脂穩定斑塊治療，但因其合并甲狀腺功能減退且已經發生了橫紋肌溶解癥，故再次啟用他汀治療時，藥師建議可根據基因檢測結果及肌痛風險選用瑞舒伐他汀，醫生采納。

對于大多數患者，他汀類藥物治療引起的肌病癥狀較快;然而，PRIMO研究的結果表明，解決癥狀可能需要2個月[13]。本例患者入院即停用阿托伐他汀，雖然臨床表現如肌肉疼痛和醬油尿等迅速得到緩解，但CK水平一直處于較高值，同時考慮到患者PCI術后，存在支架內再狹窄的風險，且對于冠心病人群應使LDL-c降至1.8 mmol/L以下[14]，因此，根據他汀類藥物安全性評價專家共識2014[15]，藥師建議暫時停止他汀類治療，改用膽固醇抑制劑依折麥布，后者10 mg 1次/d可使肌病風險降低，同時使LDL-c降低26%，待患者CK降至正常值3倍以下，可嘗試半衰期較長的他汀如瑞舒伐他汀起始給藥時可每周1次，并逐漸調整至隔天1次給藥，間斷他汀+依折麥布通?？墒筁DL-c下降>30%，醫生采納。

目前還有很多其他藥物能夠降低LDL-c水平，膽汁酸結合樹脂可以降低LDL-c，但可升高三酰甘油水平，且耐受性較差。PCSK9抑制劑能夠有效降低LDL-c水平，且因肌痛導致的停藥率很低，但是目前還沒有改善預后的確鑿證據。研究表明，煙酸不能為患者帶來臨床獲益，貝特類僅可以輕微地降低LDL-c，故這些藥物均不作為首選方案[16]。

在調整降脂方案的同時，藥師建議檢測患者血清維生素D濃度，因為血清維生素D濃度較低與肌痛相關，而輔酶Q10也能夠緩解骨骼肌癥狀。雖然隨機對照試驗并不支持與他汀一起使用維生素D和輔酶Q10等補充劑，但是兩類補充劑的安全性均良好[17]，我們可以在不使用他汀期間，通過補充劑緩解患者肌痛癥狀。由于在患者出院后2個月復查時CK仍未恢復至正常范圍，故藥師建議檢測血清維生素D濃度，結果為14.3 ng/mL(正常值31.0～100 ng/mL)，在藥師的建議下加用骨化三醇膠丸和輔酶Q10膠囊，續觀后效。

3 思考

對于心血管疾病合并甲狀腺功能減退的患者，同時使用他汀類藥物時，臨床藥師建議嚴密監測肌酸激酶、腎功能等指標，同時宣教患者和家屬平素需多關注肌肉疼痛和尿液顏色，積極控制甲減，以防發生橫紋肌溶解等嚴重的肌病。對于此類曾經有CK升高史，且需重新啟動他汀類藥物治療的患者需列入重點關注對象，進行長期的隨訪跟蹤。臨床藥師可通過參與給藥過程，發現藥物、疾病與藥品不良反應之間的關系，提出方案建議，從而真正體現臨床藥師的價值，做到安全用藥。

參考文獻：

[1] Taylor FC,Huffman M,Ebrahim S.Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease[J].JAMA,2013,310(22):2451-2452.

[2] Sirtori CR.The pharmacology of statins[J].Pharmacol Res,2014,88:3-11.

[3] www.fda.gov.FDA expands advice on statin risks.

[4] Jacobson TA.NLA Task Force on Statin Safety--2014 update[J].J Clin Lipidol,2014,8(Suppl 3):S1-S4.

[6] Escobar C,Echarri R,Barrios V.Relative safety profiles of high dose statin regimens[J].Vasc Health Risk Manag,2008,4(3):525-533.

[7] Sewright KA,Clarkson PM,Thompson PD.Statin myopathy:incidence,risk factors,and pathophysiology[J].Curr Atheroscler Rep,2007,9(5):389-396.

[8] Mammen AL,Amato AA.Statin myopathy:a review of recent progress[J].Curr Opin Rheumatol,2010,22(6):644-650.

[9] Vladutiu GD.Genetic predisposition to statin myopathy[J].Curr Opin Rheumatol,2008,20(6):648-655.

[10]Backes JM,Ruisinger JF,Gibson CA,et al.Statin-associated muscle symptoms-managing the highly intolerant[J].J Clin Lipidol,2017,11(1):24-33.

[11]江虹,黃啟輝.辛伐他汀致甲狀腺功能減退患者橫紋肌溶解癥1例[J].實用醫學雜志,2011,27(1):6.

[12]Marusic S,Lisicic A,Horvatic I,et al.Atorvastatin-related rhabdomyolysis and acute renal failure in a genetically predisposed patient with potential drug-drug interaction[J].Int J Clin Pharm,2012,34(6):825-827.

[13]Bruckert E,Hayem G,Dejager S,et al.Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study[J].Cardiovasc Drugs Ther,2005,19(6):403-414.

[14]2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias[J].Kardiol Pol,2016,74(11):1234-1318.

[15]他汀類藥物安全性評價工作組.他汀類藥物安全性評價專家共識[J]中華心血管病雜志,2014,42(11):279-293.

[16]Backes JM,Ruisinger JF,Gibson CA,et al.Statin-associated muscle symptoms-managing the highly intolerant[J].J Clin Lipidol,2017,11(1):24-33.

[17]Kettawan A,Takahashi T,Kongkachuichai R,et al.Protective effects of coenzyme q(10) on decreased oxidative stress resistance induced by simvastatin[J].J Clin Biochem Nutr,2007,40(3):194-202.