玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥對(duì)反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者免疫功能及血清IL-6、TNF-α水平的影響

陶靜怡李 敏胡利江 溫嘉瑋

反復(fù)上呼吸道感染臨床多發(fā)生于2～6歲兒童，但近年研究表明，成人反復(fù)上呼吸道感染發(fā)病率逐年升高[1]。反復(fù)上呼吸感染發(fā)病與機(jī)體免疫功能下降、抗體減少密切相關(guān)[2-3]。炎性因子可以引起血管通透性增加、增加黏液分泌物、聚集嗜酸性粒細(xì)胞從而加重呼吸道感染，是呼吸道感染發(fā)病的重要原因[4-5]。肺氣虛證是反復(fù)上呼吸道感染常見證候。玉屏風(fēng)散具有益氣固表止汗的作用，臨床常用于治療肺系疾病、過敏性鼻炎等。本研究旨在觀察玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥對(duì)反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者免疫功能及炎性因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-α） 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2014年5月—2016年5月來我院內(nèi)科門診就診的肺氣虛型反復(fù)上呼吸道感染患者80例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組40例，男 16例，女 24例，平均年齡（38.80±10.28）歲，平均病程（20.23±5.17）個(gè)月；其中急性發(fā)作期患者8例，緩解期患者32例。治療組40例，男18例，女22例，平均年齡（41.78±11.48）歲，平均病程（21.48±8.58）個(gè)月；其中急性發(fā)作期患者11例，緩解期患者29例。兩組患者性別、年齡、病程、發(fā)作情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 反復(fù)呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，兩次發(fā)病間隔時(shí)間＞7天，每年發(fā)病≥5次。中醫(yī)肺氣虛證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：主要癥狀：易患感冒，自汗，畏風(fēng)寒；次要癥狀：咳喘氣短，咳聲低微，久咳不愈，神疲乏力，氣短懶言，舌淡，脈弱?；颊咝杈邆鋬蓚€(gè)主要癥狀加兩個(gè)次要癥狀或一個(gè)主要癥狀加三個(gè)次要癥狀。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡 18～70 歲；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病患者；（2）妊娠、哺乳期、對(duì)藥物過敏的患者；（3）合并肺源性心臟病、肺性腦病、呼吸衰竭及嚴(yán)重肺部感染患者。

2 方法

2.1治療方法 基礎(chǔ)治療：急性發(fā)作期予頭孢丙烯片（規(guī)格：0.25g/片），1次2片，1天 1次；根據(jù)病情服用1～2周；若出現(xiàn)咳喘痰多等癥狀給予鹽酸氨溴索片（規(guī)格：30mg/片），1次 1片，1天 3次，孟魯司特鈉咀嚼片（規(guī)格：5mg/片），1次 1片，1天 1次，對(duì)癥治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予匹多莫德口服液（規(guī)格：400mg/瓶），1次 2瓶，1天1次，共服用 8周；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予玉屏風(fēng)顆粒（主要成分：防風(fēng)、黃芪、白術(shù)，規(guī)格：5g/袋），1次 1袋，1天 3次，連續(xù)服用8周。

2.2觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)癥狀積分：參照肺氣虛證癥狀分級(jí)量化表[7]分別在治療前后對(duì)相關(guān)癥狀進(jìn)行評(píng)分。癥狀積分減少計(jì)算公式：（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。（2）采用免疫速率散射比濁法檢測(cè)患者治療前后血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）的水平。（3）采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)法檢測(cè)患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群：白細(xì)胞分化抗原3+（cluster differentiation 3+，CD3+）、白細(xì)胞分化抗原 4+（cluster differentiation 4+，CD4+）、白細(xì)胞分化抗原 8+（cluster differentiation 8+，CD8+）和輔助/誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞（CD4+/CD8+）水平。（4）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s） 表示，組間比較，滿足正態(tài)性采用t檢驗(yàn)，不滿足采用秩和檢驗(yàn)。兩組間計(jì)數(shù)資料比較滿足正態(tài)性采用卡方檢驗(yàn)，不滿足采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1療效標(biāo)準(zhǔn)[7]痊愈：肺氣虛的臨床癥狀及體征基本消失，證候積分減少≥95%且治療后6個(gè)月內(nèi)未再發(fā)?。伙@效：肺氣虛的臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分減少≥70%且治療后3個(gè)月內(nèi)未再發(fā)??；有效：肺氣虛的臨床癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且治療后1個(gè)月內(nèi)未再發(fā)?。粺o效：肺氣虛的臨床癥狀及體征無明顯改善，證候積分減少＜30%，1個(gè)月內(nèi)仍有呼吸道感染發(fā)生。

3.2兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（χ2=7.84，P＜0.05），見表 1。

表1 兩組反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者臨床療效比較（例）

3.3兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 兩組患者經(jīng)治療后易患感冒、惡風(fēng)寒、自汗、咳喘氣短、久咳不愈、流涕、乏力、少氣懶言癥狀較治療前均明顯改善（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療組治療后各癥狀改善更顯著（P＜0.05），見表 2。

3.4兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 對(duì)照組治療后CD3+較治療前升高（P＜0.05），CD8+較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后CD3+和CD4+/CD8+較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+較治療前明顯降低（P＜0.05）；兩組患者CD4+較治療前均無明顯變化（P＞0.05）；治療后組間比較，治療組CD3+和CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），CD8+明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），CD4+與對(duì)照組比較差異不顯著（P＞0.05），表明采用玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療能有效提高患者的T淋巴細(xì)胞免疫功能，且優(yōu)于單純西藥治療。見表3。

3.5兩組患者治療前后血清免疫球蛋白指標(biāo)比較

對(duì)照組治療后血清IgA、IgG、IgM較治療前均升高（P＜0.05），IgE 較治療前差異不顯著（P＞0.05）；治療組治療后血清IgA、IgG、IgM、IgE較治療前均顯著升高（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組血清 IgA、IgG、IgM、IgE 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

3.6兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α比較 治療后兩組患者與同組治療前比較血清IL-6、TNF-α均明顯下降（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組血清IL-6、TNF-α 降低程度大于對(duì)照組（P＜0.05），見表 5。

4 討論

反復(fù)上呼吸道感染發(fā)病與生活環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏密切相關(guān)，主要以病毒入侵為主，亦可合并細(xì)菌感染。細(xì)胞免疫是抵御病毒感染的主要途徑，因此當(dāng)人體免疫功能降低時(shí)抵御病毒能力下降，從而反復(fù)感染發(fā)病[8-9]。T淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多能干細(xì)胞，包括輔助性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等，是人體重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。研究[10-11]表明，人體T細(xì)胞亞群比例失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致人體的細(xì)胞免疫功能發(fā)生紊亂，是反復(fù)呼吸道感染發(fā)病的重要原因。炎性因子能夠特異性的結(jié)合細(xì)胞表面的受體，調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫功能。反復(fù)上呼吸道感染能夠誘導(dǎo)大量的如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、TNF-α等炎性因子，這些炎性因子的釋放加劇病情也是發(fā)病的機(jī)制之一。IL-6能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞分化，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，刺激參與免疫反應(yīng)。TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[12-14]。

表2 兩組反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者中醫(yī)癥狀積分比較（分，x±s）

表3 兩組反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者T淋巴細(xì)胞亞群比較（%，x±s）

表4 兩組反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者免疫球蛋白比較（g/L，x±s）

匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽免疫調(diào)節(jié)劑，適用于反復(fù)呼吸道感染、反復(fù)鼻炎、反復(fù)扁桃體炎等細(xì)胞免疫功能低下的患者，主要是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而起作用。臨床研究[15-16]表明，匹多莫德能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬趨化能力，提高T淋巴細(xì)胞的免疫能力從而增加機(jī)體的免疫力。

反復(fù)上呼吸道感染屬于中醫(yī)的“虛體感冒”，基本的病機(jī)為肺衛(wèi)氣虛，治療主要以扶正祛邪為總則。玉屏風(fēng)顆粒由防風(fēng)、黃芪、白術(shù)三味中藥組成。其中黃芪為君能夠益氣固表止汗，白術(shù)健脾并助君藥益氣固表，防風(fēng)走表抵御風(fēng)邪，三藥合用固表而不留邪，祛邪而不傷正，補(bǔ)中有散，散中有補(bǔ)，共達(dá)益氣固表止汗的作用。清代傷寒學(xué)家柯韻伯有云：“夫以防風(fēng)之善驅(qū)風(fēng)，得黃芪以固表，則外有所衛(wèi)，得白術(shù)以固里，則內(nèi)有所據(jù)。風(fēng)邪去而不復(fù)來，此欲散風(fēng)邪者，當(dāng)倚如屏，珍如玉也。故名玉屏風(fēng)。”臨床研究[17]表明，玉屏風(fēng)顆粒有增強(qiáng)人體的免疫能力、糾正氨基酸代謝紊亂、降低肺組織的病理?yè)p害、緩解支氣管炎癥等作用。本研究顯示，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療后，患者的免疫功能相關(guān)指標(biāo)得到改善，且炎性因子IL-6、TNF-α均明顯下降，表明其治療作用可能與改善機(jī)體免疫功能和抑制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療肺氣虛證反復(fù)上呼吸道感染患者，能夠有效地改善患者易患感冒、惡風(fēng)寒、自汗、咳喘氣短、久咳不愈、流涕、乏力、少氣懶言的癥狀，提高患者 IgA、IgG、IgM、IgE、CD3+和 CD4+/CD8+水平，降低患者CD8+、IL-6和TNF-α水平，優(yōu)于單純西藥治療（P＜0.05）。

表5 兩組反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者血清IL-6、TNF-α 比較（pg/mL，x±s）

［1］Olinder-Nielsen A，Granert C，F(xiàn)orsberg P，et al.Immunoglobulin prophylaxis in 350 adults with IgG subclass deficiency and recurrent respiratory tract infections：A long-term follow-up［J］.Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2007，39（1）：44-50.

［2］ Koatz AM，Coe Noemi，Ciceran Alberto，et al.Clinical and Immunological Benefits of OM-85 Bacterial Lysate in Patients with Allergic Rhinitis，Asthma，and COPD and Recurrent Respiratory Infections［J］.Lung，2016，194（4）：687-697.

［3］ Ozkan H，Altihan F，Genel F，et al.IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage［J］.J Investig Allergol Clin Immunol，2005，15（1）：69-74.

［4］Namazova-Baranova LS，Alekseeva AA，Kharit SM，et al.Efficacy and safety of pidotimod in the prevention of recurrent respiratory infections in children：a multicentre study［J］.Int J Immunopathol&Pharmacol，2014，27（3）：413-419.

［5］ Sean Christopher Kearney，Marcin Dziekiewicz，Wojciech Feleszko.Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma［J］.Annals of Allergy，Asthma and Immunology，2015，114（5）：364-369.

［6］歐陽(yáng)忠興，柯新橋.中醫(yī)呼吸病學(xué)［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1994：439.

［7］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［S］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：390-392.

［8］張曉芬，劉曉紅，莊澤吟，等.玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合鐵劑和鋅劑對(duì)反復(fù)呼吸道感染患兒免疫功能的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：547-549.

［9］張愛啟，付姝麗，紀(jì)玲玲.槐杞黃顆粒對(duì)反復(fù)呼吸道感染兒童免疫功能的影響［J］.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，45（3）：269-271.

［10］ Kim TS，Braciale TJ.Respiratory dendritic cell subsets differ in their capacity to support the induction of virus-specific cytotoxic CD8+T cell responses［J］.PLoS ONE ，2009，4（1）：e4204.

［11］仝戰(zhàn)旗，錢妍，林明雄，等.“防感1號(hào)”預(yù)防老年人反復(fù)上呼吸道感染的臨床研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16（9）：1004-1006.

［12］厲琴，劉暢，樊榮，等.消化性潰瘍患者血清IL-2、IL-6和TGF-β1檢測(cè)的臨床意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2013，26（2）：143-144.

［13］滕寧燕.支原體肺炎患兒血清TNF-α、IL-6、IL-8的檢測(cè)及其臨床意義［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（3）：533-535.

［14］李婕.玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合匹多莫德對(duì)兒童反復(fù)呼吸道感染的療效及對(duì)免疫功能和炎性細(xì)胞因子水平的影響［J］.中藥材，2014，37（3）：534-537.

［15］王福文，徐前，趙秋紅，等.匹多莫德對(duì)兒童哮喘控制的影響研究［J］.中國(guó)婦幼保健，2015，30（20）：3430-3431.

［16］丁蓮富.脫氫表雄酮治療哮喘的研究進(jìn)展［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，53（9）：94-97.

［17］林燕，王亞利，王鑫國(guó)，等.反復(fù)上呼吸道感染肺衛(wèi)氣虛證的血漿代謝組學(xué)特征及玉屏風(fēng)顆粒干預(yù)的臨床療效［J］.中醫(yī)雜志，2015，56（15）：1302-1306.