低劑量白介素2治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效研究*

魏建波 彭翔 盧勤燕 尚榆淇

系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種由機體固有免疫系統紊亂，引起全身性炎癥反應的自身免疫性疾病[1]。常見于青年女性，主要表現為發熱、關節疼痛、臟器損害等。目前，國內外主要采用糖皮質激素與免疫抑制劑聯合進行治療，該治療方法常伴隨有系統感染、肥胖、高血壓、骨質疏松等并發癥，嚴重影響患者生活質量[2-5]。白介素2能夠調節機體免疫功能，具有抗病毒、抗腫瘤能力，常用于治療惡性腫瘤、先天免疫缺陷等疾病[6]，但鮮有治療SLE相關報道。基于此，本文對低劑量白介素2治療SLE進行研究，探究其臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年12月本院收治的中、重度SLE患者40例為研究對象。（1）診斷標準：美國風濕病學院1997年制定的SLE分類標準，11條標準中符合4條[7]。（2）納入標準：根據SLEDAI評分標準，得分≥10 分；初次診斷為SLE。排除標準：對白介素2過敏者；患有嚴重的心臟病；肺功能異常；嚴重腎功能不全者；有器官移植者。按照隨機數字表法將其分為對照組（n=20）和治療組（n=20）。患者均自愿作為研究對象并簽署知情同意書，本研究已經倫理委員會同意。

1.2 方法 （1）對照組：無生育要求的患者17例，給予糖皮質激素加環磷酰胺沖擊治療，糖皮質激素潑尼松片（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字H35020318）1 mg/（kg·d）或甲潑尼龍片（Pfizer Italia Srl，注冊證號 H20150245）0.8 mg/（kg·d），環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注冊證號 H20160467）0.8 g/次，1次/月，連用12周；有生育要求的患者3例，予足量糖皮質激素加霉酚酸酯治療，糖皮質激素使用同無生育要求者，霉酚酸酯（昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準字H20130024）30 mg/（kg·d），連用 12 周。（2）治療組在對照組基礎上加用重組人白細胞介素-2注射液（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S20040020）治療，皮下注射20萬單位/次，3次/周，4周為一療程，使用3個療程。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者治療前及治療第4、8、12周的炎癥因子（TNF-α、IL-6、CRP、WBC、ESR）、免疫功能（IgA、IgG、補體C3、補體C4）、肝腎功能（ALT、AST、Scr、BUN）等指標，采用SLEDAI標準對患者進行評分[8-9]。

1.4 統計學處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男1例，女19例；年齡15～52歲，平均（33.28±5.45）歲。治療組女20例；年齡17～51歲，平均（31.82±4.58）歲。兩組患者年齡、性別比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組各炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治療前，治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），且兩組WBC水平均高于治療前，治療組高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組各免疫功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組IgA、IgG低于治療前，補體C3、C4高于治療前，且治療組IgA、IgG低于對照組，補體C3、C4高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表1 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

組別 時間 TNF-α（ng/mL） IL-6（pg/mL） CRP（mg/L） WBC（×109個/L） ESR（mm/h）對照組（n=20） 治療前 2.19±0.46 260.93±30.13 72.23±4.25 4.46±0.76 116.88±10.31治療后第4周 1.77±0.65* 201.32±42.15* 52.71±10.28* 5.29±0.91* 77.69±14.19*治療后第8周 1.54±0.67* 188.39±34.14* 30.19±9.31* 6.07±1.20* 48.77±11.09*治療后第12周 1.12±0.26* 168.33±19.65* 14.36±5.25* 6.31±1.46* 27.28±10.63*治療組（n=20） 治療前 2.02±0.71 249.95±45.14 69.18±7.28 5.04±0.85 120.81±15.71治療后第4周 1.54±0.85*# 163.14±52.14*# 41.43±9.26*# 6.65±0.74*# 57.95±20.98*#治療后第8周 1.16±0.29*# 147.20±30.53*# 22.76±7.27*# 7.11±0.96*# 28.70±10.10*#治療后第12周 0.82±0.15*# 105.23±15.12*# 7.68±1.26*# 7.52±1.28*# 17.24±5.67*#

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較[g/L，（±s）]

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較[g/L，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

組別 時間 IgA IgG 補體C3 補體C4對照組（n=20） 治療前 4.36±0.76 20.93±2.13 0.63±0.25 0.16±0.06治療后第4周 3.97±0.85* 18.33±3.05* 0.71±0.29* 0.19±0.08*治療后第8周 3.64±0.80* 16.91±3.24* 0.82±0.21* 0.21±0.10*治療后第12周 2.94±1.14* 15.09±2.72* 0.86±0.15* 0.23±0.16*治療組（n=20） 治療前 4.52±1.06 22.15±4.78 0.52±0.47 0.14±0.07治療后第4周 3.33±0.97*# 17.14±2.84*# 0.83±0.29*# 0.22±0.09*#治療后第8周 2.96±1.21*# 15.28±3.18*# 0.96±0.37*# 0.27±0.19*#治療后第12周 2.21±0.89*# 13.23±2.12*# 1.08±0.26*# 0.31±0.12*#

2.4 兩組患者治療前后肝腎功能比較 治療前，兩組各肝腎功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組ALT、AST、Scr均高于治療前，BUN均低于治療前，且治療組BUN均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；但治療后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較 治療前，兩組SLEDAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后4、8、12周，兩組 SLEDAI評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

組別 時間 Scr（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L） BUN（mmol/L）對照組（n=20） 治療前 76.94±8.76 28.93±7.13 27.23±8.25 40.62±3.61治療后第4周 88.74±9.65* 39.38±10.18* 35.71±10.81* 29.94±4.89*治療后第8周 90.41±9.16* 44.49±15.74* 41.19±16.38* 23.71±4.05*治療后第12周 95.14±19.09* 45.97±14.62* 42.34±14.27* 18.91±3.64*治療組（n=20） 治療前 77.21±10.74 30.55±8.41 26.18±10.65 45.47±7.52治療后第4周 88.37±9.95* 34.44±10.44* 32.49±12.36* 26.68±5.77*#治療后第8周 97.26±8.25* 42.20±12.33* 37.76±10.17* 17.84±3.29*#治療后第12周 98.51±12.65* 41.23±9.12* 39.68±9.26* 10.90±1.83*#

表4 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較[分，（x-±s）]

3 討論

SLE發病機制主要體現為自身反應性T細胞過度活化，引起B細胞產生大量抗體，進而引發全身性炎癥[10]。SLE發病原因尚不明確，當前研究認為與遺傳、生活環境、藥物作用、機體免疫等密切相關。SLE治療過程中用到的藥物有糖皮質激素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、生物制劑等[11]。目前國內外主要運用糖皮質激素聯合免疫抑制劑進行治療，該治療方法對SLE有一定的效果，在本研究對照組中也得到了驗證，這與國內外學者研究是一致的。研究表明，糖皮質激素及免疫抑制劑類藥物具有不同程度的細胞毒性，能夠抑制機體免疫功能正常表達，致使治療過程中出現感染、肥胖、臟器受累、骨質疏松等并發癥，進而加重病情，甚至導致患者死亡[8]。

白介素是白細胞、免疫細胞間相互作用的細胞因子，具有傳遞信息、活化免疫細胞、介導增殖分化等作用。研究發現，調節性T細胞（Treg細胞）與CD4+T細胞失衡與SLE疾病活動相關，Treg細胞通過抑制效應T細胞的活化增殖達到機體的免疫耐受和預防自身免疫性疾病的作用[12]，但大多數研究證明，SLE患者體內，Treg細胞的抑制功能完好[13]，表明Treg細胞在SLE發病中沒有內在的功能缺陷。研究證明，對自身抗原產生應答的特異性CD4+T細胞通過的耗盡CD25+Treg細胞來對抗免疫抑制[14]。研究發現，SLE患者體內功能和代謝正常的Treg細胞數量大幅減少[15]，這種Treg細胞數量減少是IL-2缺失的典型特征，因此，在SLE自身免疫的有效調控依賴于存在足夠數量的Treg細胞。本研究基于內源性調節機制，通過皮下注射，提高機體白介素2水平，抑制過度活躍的自身免疫反應，降低TNF-α、IL-6、CRP、ESR等促炎因子水平，改善機體抗炎能力，將SLE患者內部促炎環境改變為抗炎環境，實現病癥緩解。CRP是病癥的重要指示，可以直接反映出紅斑狼瘡的活動度；IL-6是機體免疫系統的重要促炎因子，可以使T細胞分化為效應T細胞，且可促進B細胞分化產生免疫球蛋白[16]；TNF-α是由T淋巴細胞分泌的促炎因子，其與IL-6相互作用進行調節[17]。本研究結果顯示，治療后 4、8、12周，兩組TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治療前，治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），且兩組WBC水平均高于治療前，治療組高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后4、8、12周，兩組IgA、IgG低于治療前，補體C3、C4高于治療前，且治療組IgA、IgG低于對照組，補體C3、C4高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后4、8、12周，兩組ALT、AST、Scr均高于治療前，BUN均低于治療前，且治療組BUN均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；但治療后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果提示低劑量白介素2治療SLE是安全可靠的。SLEDAI評分標準從外觀、免疫指標、系統病變等多個方面進行綜合評價[18]，能夠系統的反映SLE的活動度，具有較強的科學性。本研究結果顯示，治療后4、8、12周，兩組SLEDAI評分均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。以上結果說明低劑量的白介素2治療SLE，對比傳統的免疫抑制治療，旨在補償預先存在的白介素2的不足從而恢復生理狀態，其中Treg細胞的恢復能夠有效地抑制自身免疫。文獻[19]報道低劑量白介素2可以有效治療自身免疫性疾病如：HCV誘發的血管炎及移植物抗宿主病，白介素2的耐受性良好和不良事件是最小的。但是有關白介素2治療SLE的報道多數為動物實驗，臨床研究少，因此該項研究可以充實有關白介素2治療SLE的臨床研究，具有較高的臨床價值及社會及經濟學價值，價值和意義重大。

綜上所述，低劑量白介素2治療SLE療效較好，能夠有效的緩解病癥，降低臟器損傷，且對肝腎影響較小，安全性高，具有臨床推廣價值。

[1]劉瀟瀟，練穎.血清泌乳素水平與系統性紅斑狼瘡臨床癥狀及病情活動度的相關性研究[J].華西醫學，2017，32（12）：1863-1866.

[2]其米，周可金，王詩鈺，等.環磷酰胺聯合潑尼松治療系統性紅斑狼瘡患者療效及其對血清細胞因子的影響[J].疑難病雜志，2017，16（10）：1021-1024.

[3]沈小霞.糖皮質激素聯合羥氯喹治療系統性紅斑狼瘡皮疹的效果觀察[J].中外醫學研究，2017，15（10）：107-109.

[4]許誠.不同劑量糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效及對骨骼的影響[J].醫學綜述，2017，23（6）：1238-1241，1245.

[5]嚴蓓，楊莉萍，黃嘉，等.糖皮質激素沖擊治療對系統性紅斑狼瘡患者代謝影響[J].中國藥學雜志，2016，51（16）：1429-1435.

[6]唐曉玲，熊墨年，付冬蓮，等.華蟾素聯合白介素-2腔內注射治療惡性胸腹水的臨床觀察[J].中國醫學創新，2014，11（33）：51-53.

[7]劉金山.干擾素和白介素2聯合免疫治療晚期腎癌[J].醫學理論與實踐，2015，28（8）：1055-1056.

[8] Koreth J，Matsuoka K，Kim H T，et al.Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease[J].N Engl J Med，2011，365（22）：2055-2066.

[9]楊敏，虞青，黃世恒，等.系統性紅斑狼瘡相關新型藥物及治療方式的研究進展[J].醫學研究雜志，2016，45（8）：168-172.

[10]左淑飛，趙陰環.間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的研究進展[J].醫學綜述，2016，22（23）：4589-4593.

[11]吳福順.雙重膜濾過式血漿置換治療系統性紅斑狼瘡近期臨床療效觀察[J].中國現代藥物應用，2016，10（9）：91-92.

[12] Saadoun D，Rosenzwajg M，Joly F，et al.Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis[J].N Engl J Med，2011，365（22）：2067-2077.

[13]王穎，尉曉冬，宋為民，等.系統性紅斑狼瘡的中醫辨證分型與白介素2、白介素10的關系研究[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2005，4（2）：63-65.

[14] Rosenzwajg M，Churlaud G，Mallone R，et al.Low-dose interleukin-2 fosters adose-dependent regulatory T cell tuned milieu in T1D patients[J].J Autoimmun，2015，58：48-58.

[15] Humrich J Y，Speemayer C V，Siegert E，et al.Rapid induction of clinical remission by low-dose interleukin-2 in a patient with refractory SLE[J].Ann Rheum Dis，2015，74（4）：791-792.

[16]白峰巖，李戈，王剛，等.特發性血小板減少性紫癜患兒白介素與細胞免疫的變化研究[J].中國現代醫學雜志，2016，26（13）：75-78.

[17]黃璟，周毅.腫瘤壞死因子α及其抑制劑的研究進展[J].國際口腔醫學雜志，2015，42（1）：63-68.

[18]中華醫學會風濕病分會.系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（5）：342-346.

[19] Humrich J Y，Morbach H，Undeutsch R，et al.Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（1）：204-209.