兒童咳嗽變異性哮喘臨床治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)※

何寶區(qū) 莫坤梅 易樂春 范春雨 馮智勇 李惠姍

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種臨床較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多表現(xiàn)為慢性咳嗽、氣道高反應(yīng)，13歲以下的兒童為主要發(fā)病人群[1-2]。患兒一旦患病，若不及時(shí)采取治療可使病情遷延，嚴(yán)重情況下可發(fā)展為支氣管哮喘，給患兒的身體健康帶來危害。目前，臨床治療CVA的藥物較多，主要包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、白三烯受體拮抗劑（LTRA）、緩釋茶堿、色苷酸鈉、口服激素、抗IgE抗體制劑等，其臨床治療效果存在一定差異，需要持續(xù)治療3個(gè)月以上，且藥品價(jià)格亦有較大差距[3]。本研究就兒童CVA臨床藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年8月至2017年7月廣東省佛岡縣人民醫(yī)院收治的170例CVA患兒作為研究對(duì)象，納入研究之前所有患兒均未使用過研究藥物治療；排除由于胃食管反流、鼻后滴漏綜合征以及呼吸道反復(fù)感染等原因引起的慢性咳嗽。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為3組，A組50例患兒中，男28例，女22例，年齡4～15歲，平均（6.3±0.9）歲；B組60例患兒中，男36例，女24例，年齡4～14歲，平均（6.4±0.5）歲；C組60例患兒中，男37例，女23例，年齡4～15歲，平均（6.8±0.9）歲。3組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)所有患兒均進(jìn)行化痰、止咳、平喘等常規(guī)治療，待其病情穩(wěn)定后針對(duì) 3組患兒給予不同的藥物進(jìn)行治療。A組給予布地奈德氣霧劑（山東魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字20030987；規(guī)格：200撳，0.1 mg/撳；）進(jìn)行霧化吸入，0.8 mg/次，2次/d，治療時(shí)間為4個(gè)月[4]。B組患兒在A組治療基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉咀嚼片（四川大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064828；規(guī)格：5 mg×7片），1次/d，3～5歲患兒劑量為4 mg，6～12歲患兒劑量為5 mg，治療時(shí)間為4個(gè)月。C組給予孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療，孟魯司特鈉咀嚼片用法用量與 B組相同，在此基礎(chǔ)上采用硫酸沙丁胺醇（Glaxo Wellcome Operations，英國(guó)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20140029；規(guī)格：20 ml）進(jìn)行治療，1 ml沙丁胺醇+0.9%氯化鈉注射液2.5 ml霧化吸入，15 min/次，3次/d。在治療過程中根據(jù)患者病情調(diào)整ICS劑量，個(gè)體化用藥，持續(xù)治療4個(gè)月后隨訪3個(gè)月。所有患兒均定期到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)診。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺通氣指標(biāo)所有患兒在治療前及治療1周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月后均檢測(cè)肺通氣功能，包括呼氣流速峰值（PEF）占預(yù)計(jì)值的百分比（PEF占預(yù)計(jì)值百分比）、第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）[5-7]。

1.3.2 臨床療效顯效：治療 1周內(nèi)咳嗽等癥狀消失，持續(xù)治療后3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；有效：治療1周內(nèi)咳嗽等癥狀減輕，1個(gè)月內(nèi)消失，持續(xù)治療后3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；無效：治療 1個(gè)月后咳嗽癥狀沒有明顯減輕甚至加重[8]。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 安全性觀察 3組患兒是否存在胃部不適、心悸、口干等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 成本確定成本是指某個(gè)特定治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接成本、間接成本和隱形成本[9]。直接成本包括掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)、診療費(fèi)等；間接成本是疾病造成的誤工費(fèi)以及傷殘、病死等引起的費(fèi)用；隱形成本是患者在接受治療過程中所經(jīng)歷的痛苦、悲傷等無法用貨幣表示的費(fèi)用。本研究對(duì)象為兒童，因此不存在誤工費(fèi)，且患兒是來自不同經(jīng)濟(jì)層面的家庭，其父母陪護(hù)費(fèi)比較難統(tǒng)一計(jì)算，國(guó)內(nèi)、外對(duì)隱性成本的轉(zhuǎn)換及計(jì)算尚缺乏統(tǒng)一方法，為了避免數(shù)據(jù)造成的偏差，本研究成本只計(jì)算直接成本。掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、診療費(fèi)等按照2015年廣東省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格計(jì)算，藥品費(fèi)用按照2015年廣東省藥品第三方采購(gòu)平臺(tái)中標(biāo)價(jià)格為計(jì)算依據(jù)，得到人均成本。經(jīng)過治療后患兒癥狀明顯改善，治療成本為患兒治療后癥狀緩解的成本。3組患兒來自同一家醫(yī)院，即掛號(hào)費(fèi)（1元/次，4次）、普通門診診查費(fèi)（3元/次，4次）、肺通氣功能檢查費(fèi)（115元/次，4次）均相同，其中A組患兒的化痰、止咳、平喘等常規(guī)治療平均為 462元，布地奈德氣霧劑每盒72.5元，治療4個(gè)月大約使用11盒，因此人均成本（CA）為1735.50元；B組患兒的化痰、止咳、平喘等常規(guī)治療平均 530元，布地奈德氣霧劑每盒72.5元，孟魯司特鈉咀嚼片30元/盒，治療4個(gè)月分別使用11盒、17盒，因此人均成本（CB）為2313.50元；C組患兒的化痰、止咳、平喘等常規(guī)治療平均492元，孟魯司特鈉咀嚼片每盒30元，沙丁胺醇?xì)忪F劑氣霧劑90元/盒，治療4個(gè)月分別使用17盒、18盒，因此人均成本（CC）為3098.00元。

1.5 敏感性分析以臨床治療效果為指標(biāo)，比較不同治療方案單位治療效果的成本差別，即單位治療效果所需成本，即成本效果比（C/E），但由于 C/E比值的相對(duì)性在各方案互斥時(shí)易導(dǎo)致得出錯(cuò)誤的評(píng)價(jià)結(jié)論，因此對(duì)互斥方案進(jìn)行敏感性分析[10]。本研究以研究藥品價(jià)格降低10%為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行敏感性分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料用±s表示，展開t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，展開χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較3組患兒的治療總有效率比較，C組明顯優(yōu)于A組，B組優(yōu)于A、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3組患兒不同方案治療效果比較

2.2 肺功能指標(biāo)比較3組患兒治療前FVC、FEV1及 FEV1/FVC和 PEF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3組患兒的 FVC、FEV1及FEV1/FVC和PEF水平均明顯上升，且C組各指標(biāo)水平優(yōu)于A組，B組明顯優(yōu)于A、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組患兒不同方案治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s)

表2 3組患兒不同方案治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與B組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后FVC(L) FEV1(L) FEV1/FVC(%) PEF的實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值A(chǔ) 組 50 1.61±0.13 1.89±0.13ab 1.13±0.14 1.42±0.43ab 43.4±3.5 47.2±1.4ab 48.2±2.2 75.7±9.0ab B 組 60 1.65±0.14 2.58±0.23 1.17±0.13 1.64±0.53 44.4±2.5 59.4±1.4 47.9±3.2 93.1±8.2 C 組 60 1.63±0.52 2.08±0.32a 1.15±0.19 1.36±0.41a 44.7±1.8 52.1±1.4a 47.0±2.4 80.24±2.9a

2.3 安全性比較A組患兒出現(xiàn)胃部不適 2例（4.00%），B組患兒出現(xiàn)胃部不適、心悸、口感分別為1例（1.67%）、1例（1.67%）、1例（1.67%），總不良反應(yīng)為3例（5.00%）；C組患兒出現(xiàn)胃部不適、心悸分別為2例（3.33%）、1例（1.67%），總不良反應(yīng)為3例（5.00%）。3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 成本-效果分析經(jīng)過4個(gè)月治療后，C組C/E較高，明顯高于A、B組（P＜0.05），而A組與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組患兒不同方案治療后的成本-效果分析

2.5 敏感性分析當(dāng)藥品價(jià)格下降10%時(shí)，C組患者的C/E仍然最高，而A組與B組C/E差異不明顯。

表4 敏感度分析結(jié)果比較

3 討論

CVA又稱為隱匿性哮喘或者過敏性哮喘，病情容易反復(fù)發(fā)作。該疾病還具有氣道高反應(yīng)性，在特殊氣味、冷氣以及運(yùn)動(dòng)等情況下容易發(fā)病。但是，CVA在臨床上不具備典型的臨床癥狀，所以很容易造成誤診，嚴(yán)重耽誤治療。由于目前兒童CVA患病率高、兒童醫(yī)療保障體系不完善等問題，醫(yī)療費(fèi)用成為患兒家庭的沉重負(fù)擔(dān)；有的家庭甚至因?yàn)樽优t(yī)療費(fèi)用開支龐大而入不敷出。隨著人們用藥意識(shí)的逐步提高，在藥物的選用原則上，除了需要考慮藥物的安全性和有效性外，經(jīng)濟(jì)性已成為指導(dǎo)臨床治療決策與合理用藥的重要指標(biāo)。如何安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用藥物成為藥學(xué)工作者研究的主要任務(wù)[11]。在新的醫(yī)療改革背景下，合理配置醫(yī)療資源，有效節(jié)約醫(yī)療成本，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何解決老百姓“看病難、看病貴”是當(dāng)前最需要解決的問題。

ICS和LTRA均為臨床治療兒童CVA的一線藥物，而且也是臨床選擇性最大、患兒依從性較好的藥物。因此，本課題旨在從患者、醫(yī)院、社會(huì)角度出發(fā)，利用決策樹模型，采用成本-效果分析法對(duì)LTRA單用、聯(lián)用ICS或聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑在治療兒童CVA的療效及其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行前瞻性研究。本研究結(jié)果顯示，在治療總有效率及肺功能各指標(biāo)水平方面，C組優(yōu)于A組，而B組明顯優(yōu)于A、C組，但 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，且布地奈德氣霧劑聯(lián)用孟魯司特鈉咀嚼片治療效果最高，三種藥物均具有較高的安全性。而經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，經(jīng)過4個(gè)月治療后，C組C/E較高，明顯優(yōu)于A、B組，而A組與B組比較差異不顯著；敏感性分析結(jié)果說明上述研究比較穩(wěn)定，提示 B組治療方案更具經(jīng)濟(jì)性。

布地奈德為糖皮質(zhì)激素，親脂基團(tuán)能夠從細(xì)胞中透過，在一定程度上可以降低過敏活性介質(zhì)過多釋放，發(fā)揮良好的抗炎作用。孟魯司特為非激素類抗炎藥，屬于一種可以口服的白三烯受體拮抗劑，可從根本上減少氣道中由于變應(yīng)原刺激而出現(xiàn)的非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)和細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，從而改善患者的氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀。研究顯示，孟魯司特與布地奈德聯(lián)合治療兒支氣管哮喘有良好的效果[12]。沙丁胺醇能有效舒張患兒支氣管平滑肌，幫助患兒解除支氣管痙攣，結(jié)合布地奈德可以有效抑制炎癥反應(yīng)，消除氣道炎癥反應(yīng)，使得患兒支氣管平滑肌中的 β-受體敏感性得到提升[13]。國(guó)內(nèi)學(xué)者蘇雪清也進(jìn)行了類似研究[14]，認(rèn)為兩者聯(lián)合治療是經(jīng)濟(jì)有效的，該研究報(bào)道比較了布地奈德氣霧劑+氨茶堿片、舒利迭（沙美特羅替卡松氣霧劑沙美特羅替卡松氣霧劑）+孟魯司特咀嚼片、布地奈德氣霧劑+孟魯司特咀嚼片三種方案治療CVA的成本-效果分析，得出舒利迭+孟魯司特咀嚼片為最佳方案的結(jié)論；劉希君[15]報(bào)道比較了孟魯司特口服、吸入布地奈德、孟魯司特聯(lián)合吸入布地奈德治療 CVA的成本-效果，得出孟魯司特鈉聯(lián)合吸入布地奈德是治療咳嗽變異性哮喘經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。上述結(jié)果均與本研究結(jié)果一致，說明ICS與LTRA聯(lián)合治療CVA效果顯著，且孟魯司特與布地奈德聯(lián)合治療兒支氣管哮喘更具有經(jīng)濟(jì)性。

本研究局限性在于樣本研究過程中治療周期較短、樣本量不足所導(dǎo)致的結(jié)果偏倚，不能及時(shí)反映出臨床療效。今后，在研究許可的情況下可延長(zhǎng)治療周期、擴(kuò)大樣本量，以便更好地觀察CVA患者癥狀改善的動(dòng)態(tài)過程，更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)臨床療效。本研究未能夠?qū)ο颊哌M(jìn)行辨證分型，可進(jìn)一步對(duì)不同辨證分型的患者進(jìn)行觀察及討論。

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