兒童結核分枝桿菌潛伏感染的篩查和預防性治療

祁雪 田建嶺 孫琳 申阿東

最新的結核病分類標準—— 《WS 196—2017結核病分類》[1]將結核病分為三大類，包括結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、活動性結核病和非活動性結核病。其中LTBI是結核分枝桿菌(MTB)在體內的稽留狀態，是機體控制感染進展為活動性結核病的一個過程，也是機體的免疫系統試圖局限感染的階段，LTBI無活動性及非活動性結核病的臨床證據為感染后機體不向外界排出細菌[2-3]。目前，全球約1/3的人口感染了MTB，5%～10%的感染者在其一生中可發展為活動性結核病。我國《第四次全國結核病流行病學抽樣調查報告》[4]顯示，0～14歲兒童LTBI感染率為9%。兒童LTBI多由成人傳播而來，可以反映所在地區MTB傳播和疾病控制情況；而且很多成人結核病是源于兒童時期的LTBI，因此，LTBI能夠在一定程度上反映出成人結核病流行情況。重視兒童LTBI的篩查，及早發現高風險兒童，并給予及時有效的預防性治療是當前結核病控制工作的重點之一。

關于兒童LTBI的篩查和預防性治療，各國的研究數據、指南和控制策略不盡相同。對哪些兒童進行篩查，選擇何種方法篩查，如何進行干預，都是結核病控制工作亟需解決的問題。基于此，筆者通過總結目前兒童LTBI的篩查及預防性治療現狀，以期為今后兒童LTBI的管理策略和診治提供一定的思路。

兒童LTBI的高風險人群篩查及流程

一、兒童LTBI的高風險人群篩查

兒童是結核感染的高風險人群，兒童感染MTB后發展為活動性結核病，甚至是重癥結核病的風險增高。加強兒童LTBI高風險人群的篩查，避免其發展為嚴重的活動性結核病，對于結核病的控制非常重要。LTBI高風險人群主要包括與結核病患者密切接觸者、<5歲的低年齡組兒童、嚴重營養不良及機體存在免疫功能抑制情況等。

(一)具有結核病患者密切接觸史的兒童

造成兒童LTBI的原因主要是與活動性結核病患者的密切接觸，接觸程度與感染及發病風險均具有相關性。一項納入歐、美、亞、非四大洲LTBI兒童的Meta分析結果顯示，有結核病家庭密切接觸史的兒童LTBI感染率是非家庭密切接觸者的3.79倍[5]。加拿大的一項回顧性隊列研究對33 146名具有結核病密切接觸史的兒童進行12年隨訪，發現家庭結核病密切接觸者的發病率明顯高于非家庭密切接觸者(44.7% vs 37.8%)，共居一室可明顯增加感染及發病風險(OR=9.57)[6]。此外，與MTB涂片或培養陽性的活動性結核病患者接觸會明顯增加兒童LTBI的發病風險(OR=6.42)[5]，其感染率明顯高于與MTB涂片或培養陰性患者接觸者組(68.4% vs 31.6%)，兒童結核病發病率也明顯增高(77.8% vs 22.2%)[7]，兒童感染MTB后多于2年內發展為活動性結核病[8]。因此，對有活動性結核病密切接觸史的兒童盡早進行LTBI篩查，對有效控制活動性結核病疾病進程非常重要。不同國家和地區LTBI管理指南中，有90.5%(67/74)的國家和地區建議對有活動性結核病接觸史的兒童行早期LTBI篩查[9]。

(二)低年齡組兒童

低年齡組兒童以家庭活動為主，是活動性結核病家庭密切接觸的高危人群。同時，由于其自身免疫發育的特點，感染后發生重癥結核病的風險較高(表1)。一項Meta分析顯示，0～4歲兒童的發病風險明顯高于10～14歲兒童(OR=2.24)[5]。來自北京兒童醫院的數據也顯示，1歲以內和1～4歲結核病患兒中重癥結核病(包括血行播散性結核病和結核性腦膜炎)的比率分別高達59%和43.8%，明顯高于5～12歲(30.1%)的患兒[10]。對低年齡組兒童LTBI的早期篩查和干預，可有效降低活動性結核病，特別是重癥結核病的發病率，降低低年齡組兒童的死亡率。

表1 免疫功能正常兒童的MTB初次感染年齡與發病風險[11]

(三)免疫功能抑制兒童

免疫功能抑制者易感染MTB，且發展為活動性結核病的風險也升高。免疫功能抑制主要包括人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、嚴重營養不良、惡性腫瘤、使用糖皮質激素及生物制劑等。HIV感染者是LTBI再活化風險最高的人群，發展為活動性結核病的年發病風險接近10%，接受抗HIV治療可降低結核病發病風險，但發病率仍高于普通人群2倍[12]。嚴重營養不良兒童家庭暴露后感染MTB的風險也增加(OR=3.97)[7]。自身免疫性疾病等特殊患兒，因其自身原因或接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療導致免疫功能缺陷，增加了LTBI發展為活動性結核病的風險。如應用糖皮質激素治療的類風濕性關節炎患兒，結核病的發病率明顯高于對照組(18% vs 8%)，應用糖皮質激素后發生活動性結核病的OR值為2.4[13]。接受生物制劑治療可增加成人結核病再活化的風險(OR=4.7)，兒童證據尚不充足，但也有少量研究證實其可增加兒童MTB感染或LTBI再活化風險[14]。因此，對免疫功能抑制兒童進行LTBI的篩查和早期預防性治療尤為必要。

兒童，特別是低年齡組兒童和免疫功能受到抑制的兒童，暴露后感染MTB的風險高于成人，由LTBI進展為活動性結核病的風險增高，這也是成人結核病的一個重要來源。要想實現“終止結核病”，對兒童LTBI的早期發現至關重要，目前建議將有暴露史，或免疫功能抑制或需接受免疫抑制劑治療的兒童作為LTBI篩查的目標，以期做到早發現，才能進一步早診斷、早治療。

二、兒童LTBI篩查的實驗方法和流程

(一)兒童LTBI篩查的實驗方法

兒童LTBI的篩查主要采用免疫學方法，常用方法主要有結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和γ干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)。

TST以結核菌素純蛋白衍生物為抗原，其成本較低，在低收入、結核病高負擔國家作為LTBI常規篩查方法。其局限性在于：第一，結核菌素純蛋白衍生物與MTB、環境分枝桿菌及卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)菌株存在共同抗原，TST陽性結果難以區分是真正的LTBI還是BCG接種或非結核分枝桿菌感染所致的陽性結果；第二，TST敏感度也容易受患兒免疫功能的影響；第三，各國關于TST診斷LTBI的陽性標準不一[15-18](表2)；第四，TST需要返回醫院進行二次結果判讀，讀取結果易存在人為誤差。

IGRA通過體外檢測MTB特異性抗原刺激機體產生γ干擾素來判斷受試者是否感染了MTB。該方法所采用的MTB特異抗原早期分泌靶蛋白和培養濾液蛋白主要存在于MTB復合群，而在BCG和大多數非結核分枝桿菌中缺失，故有較高的特異度；24 h內即可判讀結果，不會出現皮膚的炎癥反應或疤痕。該方法的局限性在于陽性結果也無法明確區分是LTBI還是活動性結核病，無法區分是近期感染還是既往感染，不能準確預測LTBI發生活動性結核病的風險。此外，關于該方法是否受年齡的影響也持有不同觀點。孫琳等[19]對IGRA在小于5歲兒童中的準確性進行分析，發現年齡越低其敏感度逐漸降低，而Critselis等[20]研究發現IGRA不受年齡影響。

(二) 兒童LTBI的篩查流程

關于兒童LTBI的篩查流程各國推薦不盡相同(表3)，主要體現在篩查方法的選擇不同，包括單用TST或單用IGRA，或兩種方法結合使用。我國的大樣本LTBI篩查結果顯示[21]，用IGRA篩查LTBI準確性高，發展為活動性結核病的累積發病率明顯高于TST(1.86% vs 0.97%)。WHO在2018年發布的《結核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]中指出，無論是TST還是IGRA均可用于LTBI的篩查。我國經濟發展不平衡，可根據具體經濟情況及臨床實際情況，決定選擇IGRA或者TST。但由于缺乏兒童大樣本研究，美國兒科學會沒有推薦<2歲的兒童應用IGRA。根據WHO發布的《結核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]，排除活動性結核病后根據是否感染HIV總結兒童LTBI篩查流程圖(圖1，2)。

IGRA：γ干擾素釋放試驗；TST：結核菌素皮膚試驗；LTBI：結核分枝桿菌潛伏感染；結核病發病率高的國家和地區：結核病發病率≥100/10萬；結核病發病率低的國家和地區：結核病發病率<100/10萬圖1 HIV陰性且有細菌學檢查確診結核病患者接觸史的兒童LTBI篩查流程圖[22]

表2 不同機構或治療方案的兒童TST陽性判讀標準

注HIV：人類免疫缺陷病毒；BCG：卡介苗；“-”表示“無標準”

表3 TST和IGRA在活動性結核病密切接觸史兒童中篩查LTBI的相關指南[17, 23-24]

注TST：結核菌素皮膚試驗； IGRA：γ干擾素釋放試驗； BCG：卡介苗

結核病發病率高的國家和地區：結核病發病率≥100/10萬；結核病發病率低的國家和地區：結核病發病率<100/10萬圖2 HIV陽性兒童LTBI篩查流程圖[22]

金標準的缺乏為LTBI的篩查帶來了一定的困難，TST和IGRA各有優缺點，兩者的陰性結果均不能排除LTBI。對于篩查方法的選擇，還需具體情況具體分析。針對我國經濟發展不平衡的情況，兩種方法都推薦對LTBI進行篩查，根據實際的臨床情況兩者選擇其一，或兩者結合以提高篩查的準確性。

兒童LTBI的預防性治療

針對LTBI的預防性治療常用方案主要是異煙肼(INH)和利福平(RFP)的單藥或聯合用藥。

一、不同指南推薦的LTBI預防性治療方案

《結核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]列出了兒童LTBI預防性治療的用藥方案，在結核病發病率高和結核病發病率低的國家和地區，6個月口服INH(6 INH)均被作為LTBI治療的首選方案，在結核病發病率低的國家和地區，9個月口服INH(9 INH)，3～4個月口服RFP(3～4 RFP)，3～4個月口服INH聯合RFP(3～4 INH+RFP)，3個月直接督導治療(directly observed therapy strategy，DOTs)下每周口服INH聯合利福噴丁(3 INH+Rft)治療均可作為6 INH替代方案；在結核病發病率高的國家和地區，3 INH+Rft和3 INH+RFP作為6 INH替代方案，其中3 INH+RFP適用于<15歲的兒童。目前對于各種方案的選擇專家意見尚不統一，主要在于對各種方案的評價證據等級不同。2018年《結核分枝桿菌潛伏感染管理指南(更新版)》[22]和2017年我國《HIV合并結核分枝桿菌感染診治專家共識》[25]中指出，有活動性結核病密切接觸史的兒童，年齡<5歲或HIV陽性(無論年齡大小)的兒童均應行6 INH治療，其中HIV陽性且年齡>1歲的兒童，即使無活動性結核病接觸史也建議進行6 INH治療；我國對并發LTBI的HIV感染者，建議行LTBI預防性治療和抗病毒治療，LTBI預防性治療方案包括9 INH聯合維生素B6、4 RFP、每周1次口服3 INH+RFP，還需注意抗病毒藥物和抗結核藥物之間的相互作用。

除WHO外，各國也制定了LTBI預防性治療方案[17，22，26-28](表4)，其中美國制定了專門針對兒童的治療方案，其余各國多為成人和兒童的通用治療方案。英國和歐盟尚未給出兒童單獨用藥劑量。目前我國關于LTBI的預防性治療尚無統一標準。

二、LTBI常用預防性治療方案

(一)單藥INH方案

INH作為兒童 LTBI的預防性治療藥物已有60余年的歷史[29]。常用的INH預防性治療方案主要為6個月或9個月口服INH(6/9 INH)。美國一項調查顯示[30]，71%(48/68)的國家和地區將單藥INH作為有結核病密切接觸史的兒童預防性治療的唯一治療方案。單藥INH對兒童LTBI預防性治療效果較好，長達30年的兒童INH預防性治療觀察研究[31]顯示，不低于9個月的INH預防性治療與安慰劑治療相比可明顯降低結核病的發病率(3.2‰ vs 30.2‰)。一項Meta分析結果[32]也顯示INH預防性治療可明顯減少4月齡以上兒童的結核病發病率(RR=0.41，P<0.001)。在HIV感染兒童中，經INH+復方新諾明治療后，其死亡率和活動性結核病發病率明顯低于安慰劑+復方新諾明組(8% vs 16%，P=0.015；3.8% vs 9.9%，P=0.005)[33]。但也有研究認為INH對3～4月齡嬰兒的預防效果較差，活動性結核病發病率及死亡率較安慰劑組差異無統計學意義[34]。

表4 不同國家和組織推薦的LTBI預防性治療方案

注INH：異煙肼；RFP：利福平；Rft：利福噴丁；DOTs：直接面試下督導服藥；PZA：吡嗪酰胺；“-”表示“無信息”；a：表示“在該體質量范圍內的一般給藥劑量”；b：該方案肝毒性發生率高，不建議兒童采用此方案；c：該方案不推薦2歲以下兒童應用

良好的依從性是保證治療效果的前提，LTBI往往得不到患者或監護人的重視，與活動性結核病患者相比其治療依從性差。不同研究顯示兒童6/9 INH方案完成率在23%～72%不等[16, 35]。影響6/9 INH方案完成率的主要因素包括療程長、藥物不良反應、需定期隨訪、受教育程度、醫療資源匱乏、家庭經濟狀況等[35]。其中常見的不良反應主要包括腹痛、厭食、惡心、嘔吐等，肝毒性發生率低，停藥后肝功能可恢復[36]。

(二)單藥RFP方案

作為INH治療的替代方案，單藥RFP常用于INH不耐受兒童或與INH耐藥而RFP敏感患者接觸兒童[27]，常用治療方案為3～4 RFP。Gaensbauer 等[37]研究顯示，4 RFP與9 INH方案相比療效相似，藥物毒性分別為1.5%和0.7%，但4 RFP方案完成率明顯高于9 INH(83.5% vs 68.8%，P<0.001)。

影響單藥RFP治療的因素主要包括經濟狀況、藥物相互作用、利福平耐藥等。僅從藥物角度考慮，4 RFP治療花費高于9 INH，故低收入國家和地區多選擇INH單藥治療。但4 RFP方案依從性高、不良反應少、肝功能監測次數少等，使其潛在費用低于9 INH，綜合分析4 RFP比9 INH花費要低[37]；藥物相互作用也會影響RFP方案，RFP能高效誘導細胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白轉運系統，從而加速降糖藥、抗癲癇藥、抗血凝藥等多種藥物的代謝從而降低療效[38]，但該作用可通過藥物合理配伍來避免；此外若RFP治療活動性結核病傳染源已出現耐藥，仍用RFP治療LTBI是否出現耐藥尚未有充分的證據，還需進一步研究。

(三)聯合治療方案

短療程聯合治療方案包括3～4 INH+RFP和3 INH+Rft[22]。Meta分析顯示3個月以上含RFP治療方案的療效與6個月以上INH預防性治療效果相似，且無論是3～4 RFP還是3～4 Rft+INH，其肝毒性都低于6個月以上INH預防性治療方案，而3～4 RFP+INH肝毒性低于12個月以上INH[39]。

1. INH+RFP：通過3 RFP+INH預防性治療的兒童LTBI，超過3100人年隨訪觀察發現活動性結核病發病密度低于1/1000人年[40]。前瞻性隨機對照研究[41]于1995—1998年間對兒童進行4 RFP+INH與9 IHN的比較，發現與4 RFP+INH相比，9 INH組活動性結核病發病率高(24% vs 11.8%)，且患兒依從性差(P=0.011)，而1999—2002年對4 RFP+INH與3 RFP+INH的比較發現，3 RFP+INH與4 RFP+INH相比活動性結核病發病率接近(13.6% vs 11%)，且依從性差異無統計學意義(P=0.510)，3種方案均未出現嚴重藥物相關不良反應。

2. INH+Rft：3 INH+Rft與9 INH相比，活動性結核病累積發病率低(0.19% vs 0.43%)，療程完成率高(82.1% vs 69.0%，P<0.001)，藥物相關肝毒性低(0.4% vs 2.7%，P<0.001)[42]。在2～17歲兒童中，3 Rft+INH治療方案完成率同樣明顯高于9 INH治療(88% vs 80.9%，P=0.003)，但不良反應較9 INH稍多(1.7% vs 0.5%)[43]。兒童中3 INH+Rft預防性治療方案還需進一步研究。

(四) 耐藥LTBI的預防性治療

耐藥LTBI主要是兒童暴露于耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者后感染耐多藥MTB的情況。對INH和RFP耐藥的LTBI者，LTBI治療方案很難起到預防性治療的作用。目前針對暴露于MDR-TB后是否進行預防性治療仍有爭議，各國對接觸MDR-TB后的干預方案有很大差異。MDR-TB患病率不低于2%且有治療方案的國家中，8%(2/24)的國家給出針對MDR-TB接觸者的方案[44]。鑒于目前證據較少，WHO建議對MDR-TB接觸者根據風險評估和臨床判斷決定是否采取干預治療[22]。美國胸科協會建議，對很可能已感染MDR且發病風險較高的人群根據其接觸的MDR-TB患者的藥物敏感性試驗進行干預治療，方案包括吡嗪酰胺聯合乙胺丁醇或吡嗪酰胺聯合氟喹諾酮類藥物治療6～12個月，并密切隨訪2年，根據專家意見進行下一步治療[27]。

氟喹諾酮類藥物作為高效抗MDR-TB的藥物常推薦與其他藥物聯用，過去由于其可能影響骨和關節軟骨發育而在兒童中應用較少。但2016年WHO《耐藥結核病治療指南》[45]指出，該方案同樣推薦于兒童，但年齡小于5歲或體質量低于10 kg的兒童慎用。

兒童LTBI的早期干預，是防止活動性結核病發生的重要一步。無論是單藥還是聯合用藥方案，其療效相似。INH作為LTBI預防性治療的經典藥物，其主要缺點是療程長等因素導致的治療依從性較差；單藥RFP和聯合治療方案縮短了治療療程，提高了依從性，已有不少研究證明了其預防性治療的有效性，但RFP是否發生耐藥，聯合治療方案對兒童的影響等還需大量的證據支持。臨床上對于LTBI兒童的治療還需根據具體的情況選擇合適的方案，并定期隨訪檢查。

總 結

兒童LTBI的篩查和預防性治療目前還存在諸多問題，對高危人群選擇何種方法進行篩查，針對篩查結果該對哪些人群進行治療，以及治療方案的選擇等目前都尚無統一標準。對于臨床醫生來說，充分掌握LTBI篩查的指征，對具有活動性結核病密切接觸史的兒童，特別是低年齡組兒童，以及對免疫功能缺陷或需接受免疫抑制劑治療的高危兒童進行早期的LTBI篩查，及早發現LTBI，并通過評估依從性、不良反應、并發基礎疾病等各種因素選擇合適的方案進行預防性治療是防止LTBI發展為活動性結核病的重要方法，也是逐漸實現終止結核病計劃的重要一步。

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