耐多藥肺結核患者化學治療療效及其影響因素分析

包昌琳 易恒仲 唐益 龔德華 譚振 萬燕萍

耐多藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)一直是全球結核病預防控制的難題，其治療時間長、用藥品種多、藥物不良反應發生率高，以及患者經濟負擔重、依從性差等不利因素大大制約了臨床治療效果，是造成目前全球結核病疫情回升的主要原因之一[1]。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示，我國肺結核患者耐多藥率為6.8%，其中初治患者為5.4%，復治患者為15.4%[2]。筆者通過對2012—2013年湖南省胸科醫院中國全球基金結核病項目資助的耐多藥肺結核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者的診療資料進行回顧性分析，旨在探討MDR-PTB患者的治療效果及其影響因素，為臨床治療提供參考依據。

資料和方法

1.患者一般情況：納入2012年1月至2013年12月湖南省胸科醫院確診的符合全球基金項目納入要求的MDR-PTB患者267例。其中男191例(71.54%)，女76例(28.46%)；年齡16～73歲，平均(39.23±12.33)歲；農民195例(73.0%)，非農民72例(27.0%)；新發患者35例(13.1%)，復發64例(24.0%)，初治失敗24例(9.0%)，復治失敗142例(53.2%)，其他2例(0.7%)；未使用過抗結核藥物者19例(7.1%)，僅使用過一線抗結核藥物者166例(62.2%)，一、二線抗結核藥物均使用過者82例(30.7%)；僅耐一線抗結核藥物者167例(62.5%)，一、二線抗結核藥物均耐藥者100例(37.5%)；有并發癥者68例(25.5%)，其中糖尿病32例(12.0%)、肝炎19例(7.1%)、結核性胸膜炎25例(9.4%)。

患者來自：(1)項目縣(區)篩查MDR-PTB高危人群，主要包括以下5類人群：慢性排菌者/復治失敗者；密切接觸MDR-PTB的涂陽肺結核患者；初治失敗者；復發與返回的患者；治療3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者。將培陽臨床分離株送往省結核病醫院行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，再經專家診斷小組確診。(2)直接就診于省胸科醫院并確診的MDR-PTB患者。

全球基金納入要求為：(1)經確診的MDR-PTB患者；(2) 已簽署知情同意書者；(3) 經專家小組同意進行標準耐多藥化療方案治療者。患者從篩查、診斷、治療、管理均按全球基金項目程序要求進行。全球基金項目組承擔患者全療程治療藥物和檢查費、住院費，以及部分交通費用。

2.患者的診斷及相關概念：(1) MDR-PTB[3]：指結核病患者感染的結核分枝桿菌經藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。(2)藥敏試驗[4]：對MDR-PTB可疑者進行抗結核一、二線抗結核藥物(異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素，以及氧氟沙星)藥敏試驗，采用比例法檢測。(3)規律服藥[5]：指在治療過程中堅持按照醫生的化療方案治療，服從醫務人員和督導員的管理，且在直接面視下服用抗結核藥物，完成2年療程，漏服次數不超過5%。(4)登記分類指標[4]：包括新患者、復發、返回、初治失敗、復治失敗、初治3個月末檢測仍菌陽、其他患者。(5)治療效果指標[4]：包括治愈、完成療程、死亡、失敗、丟失和其他(如拒治，診斷變更，不良反應等)；成功治療指治愈和完成療程的患者例數之和。(6)并發其他疾病：本研究僅納入并發糖尿病、肝炎和結核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-PTB 患者。(7)標準化復治耐多藥患者化療方案：6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto/18-Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto。其中Z：吡嗪酰胺；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Cs：環絲氨酸；PAS： 對氨水楊酸鈉；E：乙胺丁醇；Pto： 丙硫異煙胺。(8)個性化治療方案：針對不宜采用標準化治療方案的患者，可根據藥敏試驗或既往抗結核藥物治療情況經專家小組討論后制定新的化療方案。可能會用到克拉霉素(Clr)或阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)。抗結核藥物由國家項目辦每年通過中國全球基金項目中央執行機構(PR)采購部向國際藥品代理機構(IDA)采購，然后由省項目辦申請下撥。

3.患者的治療：患者在省結核病醫院肺結核耐藥科集中治療，由專門的醫務人員進行治療管理。所有患者開始治療后的第1個月為住院治療，之后轉為門診治療，療程2年。治療方案則根據患者耐藥情況選擇標準化或個性化治療方案，治療時間為強化期(6個月)和鞏固期(18個月)。強化期內每個月完成1次痰涂片和痰培養檢查，鞏固期內每2個月完成1次痰涂片和痰培養檢查，同時完成相應的肝腎功能、血尿常規、胸部X線攝影檢查。住院期間耐藥科定期為患者提供心理支持，以改善患者在治療過程中的不良心理狀態，提高患者對治療的依從性。

4.患者管理：每例患者均登記在耐多藥肺結核患者登記本上，并建立完整的紙質病歷，相關信息及時錄入結核病專報系統。出院后患者轉入當地縣(區)疾病預防控制中心(簡稱“疾控中心”)管理，由鄉、村醫師或家庭成員監督服藥和按時復查；另外，省結核病醫院耐藥科也會打電話通知患者復查。每例患者均要求填寫服藥卡，全療程服藥720次，每月填寫一張服藥卡，共24張，每次服藥后由監督人員填卡、簽名。患者憑服藥卡領取下次用藥。

5.質量控制：(1)所有患者從發現、診斷、治療到管理均按全球基金項目要求規范操作。(2)成立診斷治療專家小組，設立專門的MDR-PTB治療病房。(3)患者由湖南省胸科醫院實施診斷、治療、復查、供藥，由縣區疾控中心完成督導、健康促進、網絡系統管理。整個治療過程采用全程督導管理，保證患者“早期、聯合、適量、規律、全程”治療。(4)成立追蹤小組，建立患者信息登記本，由護士定期電話咨詢患者病情，通知復查，減少中斷治療。(5)藥品由專人、專庫管理。

6.變量與賦值：以療效Y為因變量，X1～X10為自變量進行多因素分析，見表1。

7.統計學處理：采用SPSS 13.0統計軟件包建立數據庫，并進行統計學分析。用χ2檢驗進行單因素分析；用二分類logistic回歸分析法進行多因素分析(α入=0.05,α出=0.10)。所有P值均表示雙側概率，以P<0.05為差異有統計學意義。本研究除治愈患者外，其他治療轉歸患者例數均較少，未能進行統計學分析。

結 果

1. 患者治療情況：267例MDR-PTB患者中，發生藥物不良反應者103例(38.6%)，其中因藥物不良反應停止治療者20例(7.5%)，丟失28例(27.2%)；并發其他疾病者68例(25.5%)，其中丟失18例(26.5%);采用標準化治療方案者196例(73.4%)；規律服藥者136例 (50.9%)；最終治療轉歸為：治愈138例(51.7%)，成功治療151例(56.6%)，具體見表2。

表1 MDR-PTB治療效果影響因素變量賦值表

表2 不同登記分類的MDR-PTB患者的治療轉歸情況

注“其他”指返回、初治3個月末檢測仍菌陽等患者； “-”表示計算無意義

2. 影響MDR-PTB患者療效的單因素分析：本研究以治愈患者例數作為療效觀察的因變量，以性別、年齡、職業、登記分類、耐藥情況、既往抗結核藥物治療史、治療方案、并發癥、藥物不良反應，以及服藥是否規律等可能相關因素為自變量進行單因素分析。結果顯示：治療方案、并發癥、藥物不良反應及服藥是否規律差異均有統計學意義(表3)。

3. 影響MDR-PTB療效的多因素分析：將單因素分析中所有因素作為自變量，痊愈作為因變量進行二分類logistic回歸分析。結果顯示：服藥是否規律、并發其他疾病、藥物不良反應3個因素是影響療效的因素，其中規律服藥是影響療效的保護因素，而并發其他疾病和藥物不良反應的發生則為危險因素，表4僅僅列出有統計學意義的影響療效的因素。

表3 267例MDR-PTB患者治療效果的單因素分析

續表3

注“其他”指登記分類為返回、初治3月末檢測陽性等患者；“并發其他疾病”僅包括糖尿病、肝炎和結核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-TB患者；“-”表示計算無意義

表4 影響267例MDR-PTB患者療效的logistic多因素分析

注“-”指無數值；“并發其他疾病”僅包括糖尿病、肝炎和結核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-TB患者

討 論

MDR-TB仍是重大公共衛生危害之一。2016年全球估計有60萬例利福平耐藥新發患者，其中有49萬例MDR-TB患者。這些患者中47%來自印度、中國和俄羅斯[6]。據2007—2008年中國開展的耐藥基線調查數據顯示，我國每年新發MDR-TB患者約12萬例，占每年新發結核病總數的24%[7]。目前，MDR-TB患者的臨床治療效果不理想，我國MDR-TB疫情較高，已成為嚴重危害公眾健康的重大公共衛生問題和影響結核病控制的重大障礙。近幾年國內外報道的對MDR-TB患者的治療效果存在差異，如杜建等[8]報道成功治療率為61.2%；陸敏等[9]報道成功治療率為66.2%、治愈率為64.7%；李衛彬等[10]和杜雨華等[11]報道的治愈率分別為46.0%和55.2%；而韓國報道的成功治療率為37.0%、南非為41%、墨西哥為48%、烏茲別克斯坦為62%[12-14]。本研究結果顯示，患者成功治療率為56.6%(151/267)，治愈率為51.7%(138/267)。考慮與MDR-TB患者治療效果受到很多因素的影響有關，如診斷水平、判斷標準、化療方案、規范管理、健康促進、經濟水平，等等。本研究治療結果顯示，患者丟失率為29.2%(78/267)，高于李衛彬等[10](20%)及南非(21%)、烏茲別克斯坦(14%)報道的丟失率，但低于韓國(57.0%)[12-14]；如此高的丟失率可能與個人、家庭、社會等多方面因素有關，如傳染病歧視、貧困、人口流動及社會支持缺失等，嚴重影響了患者的治療依從性和治愈率。

本研究多因素分析顯示：服藥是否規律、并發其他疾病、藥物不良反應是影響MDR-TB患者療效的相關因素。服藥是否規律對于治療效果至關重要，由于MDR-TB治療周期長，用藥品種多、劑量大、不良反應發生率高，經濟壓力大，以及個人心理狀態差等諸多不利因素，要實現全療程規律服藥，需多方面共同努力。目前，結核病患者管理工作經費完全融入到基本公共衛生服務項目經費之中，但現實中存在工作與經費脫節的現象，要加強經費監督與管理機制建設，把對患者的督導工作落到實處；還要充分利用結核病防治系統的“三級防癆網”，加強健康教育工作，以達到提高規律服藥的目的。本研究患者規律服藥率(50.9%)、治愈率(51.7%)均低于杜雨華等[11]報道的78.4%和55.2%，可能與本研究中農民患者[72.7%(194/267)]較多，且年齡多在30～50歲[68.9%(184/267)]有關；上述患者多是家庭經濟的主要來源，往往療程還未結束、病情稍有好轉即不得不外出務工而中斷治療，造成難以監督管理、丟失較多[29.2%(78/267)]。

本研究顯示并發其他疾病也是影響療效的一個危險因素。本組患者有并發其他疾病者占25.5%(68/267)，其中并發糖尿病患者占12.0%與李衛彬等[10]的報道(12.9%)相符。并發其他疾病患者的治愈率[39.7%(27/68)]低于總體治愈率[51.7%(138/267)]，其原因是并發其他疾病患者的丟失率較高[26.5%(18/68])。該類患者由于并發其他疾病帶來的經濟負擔而導致中斷治療；楊坤云等[15]報道62例中斷治療的患者，其中因經濟困難而中斷治療者33例(53.2%)，說明并發其他疾病可明顯影響患者的治愈率。因此，在治療過程中要綜合考慮并發其他疾病的情況，在治療的先后順序、藥物品種和藥物劑量的選擇，以及交叉感染等方面要給予充分認識[15]。

治療過程中出現藥物不良反應會嚴重降低患者的治療依從性，從而降低治愈率[16]。本研究患者藥物不良反應發生率[38.6%(103/267)]低于徐彩虹等[17]的報道(48.1%)，因不良反應中斷治療率[7.5% (20/267)]與陸敏等[9]的報道(7.4%)基本一致，但高于李艷紅等[18]的報道(4.0%)；這可能與對MDR-TB患者化療時需同時采用4～5種有效抗結核藥物有關，大量藥物的聯合使用易產生多種藥物不良反應，導致胃腸道反應，肝腎功能損傷等；本研究顯示，發生藥物不良反應的患者治愈率僅為31.1%(32/103)，主要原因可能與丟失的患者[27.2%(28/103)]和因藥物不良反應而中斷治療的患者[19.4%(20/103)]過多有關。

本研究結果顯示，年齡、性別、治療方案、耐藥情況、既往抗結核藥物治療史等因素不是MDR-TB患者療效的影響因素，與杜雨華等[11]報道的結論基本一致。但杜雨華等[11]報道顯示，治療方案因素差異有統計學意義，主要因為在其研究中所有患者全部實施個性化治療方案，治療中藥物及治療方案變化較大；而本研究主要對患者實施標準化耐多藥化療方案，少數患者因身體原因調整為個體化方案。值得注意的是，雖然本研究既往抗結核藥物治療史并不是影響治療效果的相關因素，但納入的患者在實施MDR-TB化療方案前已經使用過一線和二線抗結核藥物者已達到30.7%(82/267)，盡管低于醫療機構使用二線抗結核藥物治療普通結核病達73%的文獻報道[10]，但仍能夠說明目前二線抗結核藥物濫用情況很嚴重。

綜上所述，提高MDR-TB患者規律服藥、改善藥物不良反應、積極治療并發疾病是提高MDR-TB患者治療效果的有效手段。目前，我國結核病預防和控制工作形勢嚴峻，面臨著流動人口結核病防治、耐多藥結核病防治、MTB和HIV雙重感染等結核病防治方面的三大挑戰；在新特藥出現之前，今后的MDR-TB預防和控制工作必將是一場持久之戰。

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