阿托伐他汀聯合黃芪對早期2型糖尿病腎病患者TGF-β1及腎功能的影響

王世蓉，張新

（遼寧省盤錦市遼河油田總醫院 內分泌科，遼寧 盤錦 124010）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）又稱腎小球硬化癥是糖尿病患者常見的微血管并發癥之一，表現為廣泛的腎小球結節性硬化，并逐步出現微量蛋白尿，大量蛋白尿，血肌酐上升，最終導致終末期腎功能衰竭，已逐漸成為糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-3]。早期DN的發病機制主要包括：糖代謝異常、脂代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應激、遺傳因素、機體微炎癥狀態等[4-6]。國內外多項研究表明，轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在DN疾病發展過程中起重要作用[7-8]。為進一步研究TGF-β1在2型糖尿病腎病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）患者體內的變化趨勢，尋找更好的治療方案。本研究納入早期T2DN患者，采用隨機對照的方法評估阿托伐他汀聯合黃芪的安全有效性，以及這種治療方式對早期T2DN患者TGF-β1及腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年4月-2016年3月遼河油田總醫院內分泌科就診的2型糖尿病合并早期腎病的患者135例。納入標準：①年齡30～70歲，性別不限；②符合診斷標準：2型糖尿病按中華糖尿病學會制定的標準診斷（2010年），早期糖尿病腎病參照Megnesn Ⅲ期診斷（尿微量白蛋白30～300 mg/24 h）[9]；③實驗前72 h需停用影響本實驗的藥物；④患者知情同意，依從性好。排除標準：①近期出現急慢性感染的患者；②糖尿病合并肝肺疾病或嚴重的心腦血管障礙者；③半年內有住院治療史者；④近期使用過損傷腎臟的藥物或對本實驗用藥有過敏史者；⑤出現嚴重不良事件或不能耐受的患者；⑥有其他惡性消耗性疾病或影響本研究效果評價的疾病。

1.2 實驗設計及治療方法

將納入的患者由專業統計人員按隨機數字表法隨機分配至對照A組，對照B組和觀察組，各組均為35例。所有患者在遵循個體化治療的基礎上通過飲食、口服降糖藥、注射胰島素或聯合多種常規治療方式將血糖控制在空腹7.0 mmol/L，餐后2 h 10 mmol/L以內。待患者血糖穩定2周后，對照A組繼續使用上述方式控制血糖，其余兩組患者除上述治療措施外，觀察組患者再增加阿托伐他汀聯合黃芪治療，對照B組只增加阿托伐他汀。阿托伐他汀（美國輝瑞，批號JX20000048）服用方式：口服20 mg/d。黃芪注射液（上海新亞，國藥準字Z32021257）50 ml加入250 ml鹽水中靜脈滴注，1次/d；4周后改為口服4片/次，2次/d。總療程為3個月。本研究方案通過醫院倫理委員會批準，受試者均知情同意。

1.3 觀察方法

1.3.1 檢測指標 分別在治療前、治療2周、4周及3個月后，這4個時間點測定患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、血清瘦素（Leptin）。而腎小球濾過率（GFR）、血肌酐（SCr）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、轉化生長因子（TGF-β1）、尿蛋白排泄率（UAER）及24 h尿微量蛋白定量均在治療前、治療后4周及治療后3個月這3個時間點進行測定。除GFR由本院核醫學科技術人員采用Tc-DTPA腎動態顯像法檢測外，其余指標均由檢驗科完成。為降低誤差，使用ELISA方法檢測的指標（Leptin、hs-CRP和TGF-β1）均在治療結束時統一由同一名技術人員進行測定。采用WHO藥物不良反應分級標準（3.0版）判定安全性，對發生低級不良反應的患者給予對癥處理之后繼續原治療方案，嚴重反應發生時應立即停止相關治療。

1.3.2 療效判定標準 臨床療效依據患者疾病改善情況分為顯效、有效、無效及惡化[10]。療效評估：24 h尿蛋白定量下降至少60%或尿蛋白0.5 g/L以下，患者臨床癥狀基本消失視為顯效；患者24 h尿蛋白定量下降30～59%，臨床體征好轉視為有效；24 h尿蛋白定量下降0%～29%，臨床癥狀無改善視為無效；患者尿蛋白定量增加或癥狀加重視為惡化。總有效率=[（顯效+有效）／病例總數]×100%。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計數資料采用χ2分割法進行兩兩比較，計量資料以均數±標準差（±s）表示，單因素采用方差分析，在方差分析有意義的基礎上，再行LSD-t檢驗進行兩兩比較，多因素采用重復測量設計的方差分析，相關性采用Pearson分析，安全性指標采用描述性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

符合納入條件的患者105例，對照A組35例，3例失訪，脫落率為8.57%；對照B組35例，2例失訪，脫落率為5.71%；觀察組35例，2例失訪，脫落率為5.71%。入組時3組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI指數、2型糖尿病病程、心率、血壓等一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后生化指標的變化

重復測量設計的方差分析結果顯示，HbA1c組間比較差異無統計學意義（F=1.940，P=0.149），組內比較差異有統計學意義（F=375.22，P=0.000），組間與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=30.920，P=0.000）；LDL-C組間比較差異無統計學意義（F=1.440，P=0.243），組內比較差異有統計學意義（F=80.870，P=0.000），組間與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=12.380，P=0.000）；HDL-C組間、組內、組間與時間交互作用差異均有統計學意義（F=3.450，P=0.036；F=81.790，P=0.000；F=22.010，P=0.000）；Leptin組間、組內、組間與時間交互作用差異均有統計學意義（F=14.730，341.320 和 92.390，均P=0.000）。

表1 一般資料比較

表2 患者生化指標的變化 （±s）

表2 患者生化指標的變化 （±s）

注：1）與對照A組比較，P ＜0.05；2）與對照B組比較，P ＜0.05

組別 HbA1c/% LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） Leptin/（ng/ml）治療前對照A組（n =35） 7.86±0.97 2.83±0.63 1.26±0.45 13.53±2.11對照B組（n =35） 7.92±1.23 2.87±0.59 1.31±0.29 13.71±1.95觀察組（n =35） 7.95±1.41 2.82±0.71 1.28±0.36 13.42±2.09治療2周對照A組（n =33） 7.46±1.02 2.84±0.71 1.30±0.66 13.15±1.84對照B組（n =35） 7.22±1.04 2.74±0.50 1.42±0.53 12.83±1.22觀察組（n =34） 7.09±0.86 2.61±0.45 1.47±0.59 11.16±1.471）2）治療4周對照A組（n =33） 7.25±0.83 2.79±0.62 1.32±0.41 13.42±2.37對照 B 組（n =34） 7.04±1.27 2.64±0.57 1.50±0.62 11.63±2.081）觀察組（n =34） 6.51±1.381） 2.50±0.41 1.56±0.48 10.65±1.961）治療3個月對照A組（n =32） 7.26±0.91 2.71±0.86 1.28±0.37 13.60±1.74對照B組（n =33） 6.93±1.05 2.55±0.49 1.74±0.641） 10.21±1.451）觀察組（n =33） 6.28±0.791）2） 2.31±0.471） 1.99±0.301）2） 9.15±1.331）2）

在治療2周后觀察組患者血清Leptin水平與對照A組和對照B組比較降低（P＜0.05）。治療4周后對照B組Leptin與對照A組比較降低（P＜0.05），與觀察組比較升高（P＜0.05）；觀察組HbA1c與對照A組比較降低（P＜0.05）。在治療3個月后對照B組與A組比較HDL-C升高（P＜0.05），Leptin降低（P＜0.05）；觀察組HbA1c、LDL-C、HDL-C及Leptin與對照A組比較均改善（P＜0.05），且觀察組HbA1c、HDL-C及Leptin與對照B組比較均改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 治療前后腎功能及血清炎癥因子的變化

GFR組間、組內、組間與時間交互作用差異有統計學意義（F=3.900，P=0.024；F=596.75，P=0.000；F=382.090，P=0.000）；SCr組間、組內、組間與時間交互作用差異有統計學意義（F=9.020，801.940和117.410，均P=0.000）；UAER組間、組內、組間與時間交互作用差異有統計學意義（F=16.740，1121.060和166.780，均P=0.000）；尿蛋白組間比較差異無統計學意義（F=1.740，P=0.180），組內比較差異有統計學意義（F=409.260，P=0.000），組間與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=25.270，P=0.000）；hs-CRP組間、組內、組間與時間交互作用差異有統計學意義（F=3.290，P=0.042；F=534.410，P=0.000；F=145.620，P=0.000）；TGF-β1組間、組內、組間與時間交互作用差異有統計學意義（F=3.230，P=0.044；F=1042.030，P=0.000；F=95.340，P=0.000）。

治療4周后對照B組SCr、UAER及TGF-β1與對照A組比較降低（P＜0.05）；觀察組SCr、UAER、尿蛋白及TGF-β1與對照A組比較降低（P＜0.05），GFR與對照A組比較升高（P＜0.05），觀察組SCr、UAER及TGF-β1與對照B組比較也降低（P＜0.05）；在治療3個月后對照B組和觀察組患者的GFR、SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP及TGF-β1與對照A組比較均改善（P＜0.05），觀察組SCr、UAER及TGF-β1與對照B組比較也降低（P＜0.05），GFR與對照B組比較升高（P＜0.05）。見表 3。

表3 患者腎功能及血清炎癥因子的變化 （±s）

表3 患者腎功能及血清炎癥因子的變化 （±s）

注：1）與對照A組比較，P ＜0.05；2）與對照B組比較，P ＜0.05

組別 GFR/（ml/min） SCr/（μmol/L） UAER/（mg/24 h） 尿蛋白/（mg/24 h） hs-CRP/（μg/ml） TGF-β1/（ng/ml）治療前對照A組（n =35） 97.61±10.24 165.47±23.35 281.67±45.28 287.52±62.28 196.18±36.57 52.55±9.03對照B組（n =35） 98.25±11.53 168.22±28.21 287.34±34.66 291.29±56.11 203.16±42.65 53.37±7.44觀察組（n =35） 96.18±13.07 164.34±19.56 290.58±50.14 294.47±81.56 198.87±35.18 55.16±8.73治療4周對照A組（n =33） 98.22±11.56 167.26±21.19 275.49±36.34 266.61±59.34 185.72±31.94 49.58±7.93對照B組（n =34） 102.30±13.14 143.61±18.251） 243.28±29.461） 248.98±53.44 176.34±40.12 46.36±4.421）觀察組（n =34） 105.47±10.981） 133.28±16.831）2） 206.37±27.351）2） 226.82±74.181） 166.95±27.63 43.25±6.581）2）治療3個月對照A組（n =32） 94.13±12.57 153.93±17.26 258.29±37.52 253.25±68.22 198.45±40.71 45.67±8.29對照B組（n =33） 105.86±13.241） 138.22±28.211） 204.07±26.341） 225.21±45.171） 162.96±39.131） 41.18±5.661）觀察組（n =33） 112.88±10.701）2） 124.71±18.641）2） 173.95±19.261）2） 209.72±43.281） 148.02±19.781） 35.73±7.541）2）

2.4 治療后患者HbA1c與腎功能及血清炎癥因子的相關性分析

治療3個月后觀察組HbA1c與GFR呈負相關（r=-0.900，P＜0.05），與 SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP及TGF-β1均呈正相關（r =0.830、0.800、0.860、0.840和0.890，P＜0.05）；對照B組HbA1c與GFR呈負相關（r=-0.730，P＜0.05），與 SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP 及 TGF-β1呈正相關（r =0.750、0.790、0.790、0.760和0.720，P＜0.05）；對照A組HbA1c與SCr呈正相關（r=0.640，P＜0.05），與GFR、UAER、尿蛋白、hs-CRP 及 TGF-β1均無相關（P＞0.05）。

2.5 治療后臨床療效比較

治療3個月后，對照A組患者總有效率為28.13%；對照B組總有效率為66.67%，優于A組（χ2=9.670，P=0.002）；觀察組總有效率為81.82%，優于對照A組（χ2=18.960，P=0.000）。見表4。

2.6 治療期間不良事件

3組患者在治療期間均未出現肝腎功能損害等嚴重不良反應事件。

表4 治療3個月后3組臨床療效比較

3 討論

DN是由代謝紊亂所致的一種慢性炎癥性疾病，據研究估測我國已有1.139億糖尿病患者，且將有至少25%的1型糖尿病和30%的2型糖尿病進展為DN，最終導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的發生，嚴重影響著國人的生活質量[11-14]。所以，早期干預和治療對DN患者疾病的發生、發展具有重要意義。本研究采用隨機對照的方法，觀察阿托伐他汀聯合黃芪治療早期T2DN患者的安全性和有效性，以及該治療方式對患者TGF-β1及腎功能的影響。

TGF-β1是TGF-β家族中的一員，是纖維化的關鍵因子，可通過促進腎臟細胞肥大、腎臟的免疫調節和細胞外基質的生成來介導腎小球硬化[12]。目前針對早期T2DN治療西醫一般是控制血糖和血壓，但對于腎臟的保護效果并不理想，所以越來越多的研究者考慮中西醫結合的治療方案。阿托伐他汀是HMGCOA還原酶的競爭性抑制劑，可有效減少肝臟細胞膽固醇的合成，屬于一線降血脂藥。近年來的多項研究表明阿托伐他汀還有免疫調節、抑制細胞增殖和炎癥誘發因素等非降脂作用，能對早期T2DN患者的腎臟起到保護作用[15]。黃芪主要成分有黃芪皂苷、黃芪多糖、微量元素、氨基酸等有效成分。黃芪提取物能減輕DN患者尿蛋白高、可利尿消腫、有改善患者體內炎癥的作用，還對腎臟的基底膜有較好的保護作用，從而減緩腎小球硬化和腎臟的纖維化[11-12]。

本研究結果表明，在給予阿托伐他汀聯合黃芪治療2周后觀察組患者Leptin水平均比對照A組和對照B組降低，在治療3個月后觀察組HbA1c、HDL-C及Leptin與對照A組和對照B組相比均改善，說明在聯合治療后觀察組患者的各項生化指標優于對照A組和對照B組。在聯合用藥3個月后觀察組SCr和UAER與對照A組和對照B組相比降低，GFR升高，表明觀察組患者的腎臟功能優于其他兩組，聯合用藥能更好地保護早期T2DN患者的腎臟功能。用藥3個月后觀察組TGF-β1與其他兩組相比降低，因此，聯合用藥比單使用阿托伐他汀對早期T2DN患者有更好抑制炎癥的效果。治療后患者HbA1c與腎功能及血清炎癥因子相關性分析的結果提示：在使用阿托伐他汀組血糖水平降低與腎功能改善及體內炎癥水平降低有關。在治療過程中未見嚴重不良事件，說明單用和聯合用藥的安全性均良好。

綜上所述，早期T2DN在控制好血糖和血壓的同時，使用阿托伐他汀聯合黃芪能更好地控制血脂，減輕體內的炎癥反應，有效延緩腎臟功能的衰退，且安全性好。

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