替比夫定聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者血清eGFR的動態變化

韓峰，周瑩

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院 感染科，遼寧 沈陽 110021；2.中國醫科大學附屬第一醫院 傳染科，遼寧 沈陽 110001）

近年來，我國一般人群中乙肝表面抗原攜帶率已降至7.18%[1]，但總體來說，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治療目前還沒有突破性的進展，干擾素和核苷（酸）類似物[Nucleos（t）ide analogues，NAs]治療，仍是目前的治療方案。NAs治療需要長療程甚至終身服藥，除療效外，藥物的副作用同樣是醫生和患者都密切關注的問題。在中國現有國情下，仍有相當數量的患者應用非一線藥物替比夫定和阿德福韋酯治療。阿德福韋酯長期治療的腎臟損傷眾所周知，多個研究均表明其有一定的腎臟毒性并與劑量相關[2-3]，但由于價格低廉，在基層醫院仍有廣泛應用。而替比夫定由于其更好的e抗原血清轉換率[4]及為妊娠B類藥物在e抗原陽性的CHB患者和妊娠患者中，被推薦使用。近年的研究表明，替比夫定可以提高CHB患者的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），改善患者的腎臟功能[5]。目前認為e腎小球濾過率（eGFR）是評價腎臟功能最敏感的指標，本文對應用替比夫定和阿德福韋酯治療的CHB患者的血清eGFR水平進行回顧性分析，旨在了解2種藥物治療對eGFR的影響，為及時調整治療方案提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月-2014年12月中國醫科大學附屬盛京醫院感染科和中國醫科大學附屬第一醫院住院或門診就診的CHB患者共118例，年齡20～60歲，診斷標準符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，適宜并接受了阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）或替比夫定（Telbivudine，L-DT）單藥抗病毒治療的初治CHB患者，依從性好并規律復查，L-DT單藥治療組67例，ADV單藥治療組51例，L-DT用量為600 mg/d，ADV用量為10 mg/d。排除明確的肝硬化以及合并其他可能影響腎功能疾病的患者，包括高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、代謝性疾病及急慢性腎臟疾病等。

1.2 方法

收集記錄患者治療基線、治療后24周和52周時患者的腎臟功能檢查結果。采用慢性腎病相關公式（CKD-EPI）計算腎小球濾過率。eGFR=141 min（Scr/κ，1）α max（Scr/κ，1）-1.209×0.993 年齡 [1.018，如果是女性][1.159，如果是黑人]。女性的κ為0.7，男性的κ為0.9；女性的α為0.329，男性的α為0.411。min是取Scr/κ或1的最小值，Max是取Scr/κ或1的最大值。

其中eGFR單位為ml/（min·1.73 m2），血清肌酐單位為mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.01131，年齡單位為歲。腎功能輕度受損定義為60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）。CR 正常值為男性 59 ～104 μmol/L，女性45～84 μmol/L。觀察治療過程血清eGFR的動態變化。比較替比夫定治療組和阿德福韋酯治療組52周時血清eGFR的差異。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料以頻數和百分數（%）表示，應用χ2檢驗。不同時間點的比較采用重復測量設計的方差分析，再用配對t檢驗進行兩兩比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征

共有118例患者納入分析。所有入選患者中，男性96例，女性22例，年齡22～56歲，平均（38.47±13.91）歲，體重48～89 kg，平均（67.63±12.14）kg，ALT 86～ 335 IU/ml，平均（140.41±98.24）IU/ml?；€時L-DT組與ADV組間性別、年齡、體重、ALT、CR及eGFR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。兩組治療前后CR和eGFR值的比較差異有統計學意義（P＜0.05）（見表 2）。

2.2 抗病毒治療過程中CR和e-GFR的動態變化

治療前后均未觀察到CR高于正常值上限（ULN）或較基線升高＞0.50 mg/dl患者，但L-DT組和ADV組均有約20%患者eGFR低于正常值。重復測量設計的方差分析提示，對于CR的測量，兩組比較差異有統計學意義（F=4.922，P=0.024），組間與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=30.142，P=0.000）。同樣對于eGFR的測量，兩組比較差異有統計學意義（F=6.340，P=0.007），組間與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=59.004，P=0.000）。每組不同時間比較差異也有統計學意義，3個時間點再做配對t檢驗，見表3。

表1 替比夫定聯合阿德福韋酯治療患者基線特點的比較

表2 治療前后CR、eGFR值的比較

2.3 L-DT和ADV治療對eGFR影響的比較

L-DT組中，基線時有20.90%（14/67）的患者eGFR＜90，治療52周時下降至5.97%（4/67）；而ADV組則由基線時19.61%（10/51）升至52周時23.53%（12/51）。兩組中以eGFR衡量的腎功能受損患者的構成比，在基線時差異無統計學意義（P＞0.05），52周時差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組數據組內比較的統計結果

表4 L-DT和ADV治療52周時eGFR分布較基線變化 [eGFR/ml/（min·1.73 m2），例（%）]

3 討論

NAs是CHB抗病毒治療的最常用藥物。隨著接受治療的患者越來越多，療程越來越長，NAs的副作用也越來越受重視。2012年歐洲肝病學會指出：對所有患者應進行基線腎臟風險評估；抗乙肝病毒治療前和治療期間定期監測腎功能。Cr值是評估腎臟功能的主要指標，但存在一定的限制性，而GFR是評估個體的腎功能更準確的指標[6]，考慮患者年齡、性別、種族和體型等變量，但實際測量難度很大。GFR的水平可由公式估計，即eGFR，是目前評估腎功能的最佳指標之一。

本文分析118例CHB患者分別接受L-DT和ADV治療52周過程中Cr及eGFR變化的趨勢，結果顯示，ADV組Cr較基線水平有所升高，L-DT組CR則呈逐步降低，本研究發現，Cr值的變化都是在ULN以內的，即使Cr比較差異升高，其值也在正常范圍，且升高幅度 ＜0.50 mg/dl（44.21 μmol/L），很難判斷這種變化是否有其臨床意義。而采用eGFR衡量腎功能時，有20.34%（24/118）的患者基線eGFR介于60～90 ml/（min·1.73 m2）之間，提示有輕度的腎功能受損。考察治療前后以eGFR衡量的腎功能受損情況，顯然更有實際的臨床意義。本研究顯示，治療52周時與基線比較，L-DT組eGFR升高，而ADV組降低，P＜0.017。進一步的統計顯示，L-DT組中，腎功能受損患者的構成比，由基線時的20.90%（14/67）降至52周時的5.97%（4/67），而ADV組則由19.61%（10/51）升至23.53%（12/51）。進一步提示L-DT對腎功能的保護作用，也與國內其他研究相印證[7-8]。但有個澳門的研究[9]顯示，L-DT治療96周時eGFR雖較基線升高，但差異無統計學意義，而對于基線腎功能受損的患者，其腎功能可得到一定程度的改善。本文及其他研究均認為，L-DT對腎功能的保護作用與其抗病毒治療的療效，如ALT復常率和HBV DNA轉陰率，無統計學關聯（數據未列出），即這種對腎功能保護作用并非來自于乙肝患者抗病毒治療后肝臟功能的改善[10]。

本文的種種不足之處可能造成與其他研究結果的差異。本文為回顧性研究，在選取病例以及患者藥物選擇的時候缺乏客觀性和隨機性。CR的測量方法各地略有差異也導致結果比較時難以統一標準。另外一個重要因素，eGFR的計算公式為歐美制定，當時納入的分析人群平均年齡為50.6歲，88%為白種人，12%為黑色人種，并不包括黃種人。實際上當研究對象為黑人時，有個1.159的修正系數，有理由猜測，黃色人種的修正系數應該介于1～1.159之間，而目前亞洲的研究均按白種人計算。因此，此公式在估算腎功能正常的年輕亞洲患者時，可能會錯誤估其eGFR值，導致一部分腎功能正?；颊弑徽J為腎功能受損，進而導致eGFR改善至正常的比率被高估。我國學者對此提出了矯正公式，但應用者少，其實用性有待進一步驗證。

總之，L-DT在抗乙肝病毒治療過程中對患者的腎功能有一定保護作用，特別是對治療初期就有輕度腎功能受損患者效果更顯著，但機制不明，而且這種腎臟保護作用似乎并不依賴于抗病毒的療效?？挂腋尾《局委熯^程中腎功能的監測應進一步引起重視，單純監測肌酐水平不足以早期發現腎功損傷，應大力推廣eGFR的應用。我國乙型肝炎患者眾多，有必要各學科協作，找到一個適合中國人的eGFR計算公式，并設計大樣本、多中心、隨機對照的前瞻性研究，以明確L-DT對腎功能的保護作用和機制，指導臨床用藥，讓抗病毒治療變得更高效、更安全。

參 考 文 獻：

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